无论是否有PTSD临床诊断，经历过创伤的个体在恐惧条件反射与消退反应方面并无差异：一项针对大样本量的预注册分析

《Behaviour Research and Therapy》：Fear conditioning and extinction do not differ between trauma-exposed individuals with and without clinical diagnoses of PTSD: A pre-registered analysis of a large sample

　　•我们研究了PTSD是否与恐惧反应及消退学习的改变有关。•研究结果通过皮肤电反应和恐惧预期评分来衡量。•我们在大规模样本中进行了研究，并且所有统计分析都事先进行了注册。•没有证据表明PTSD状态会对恐惧反应或消退学习产生影响。•固定顺序的刺激呈现方式会干扰学习效果和顺序效应。

引言
创伤后应激障碍（PTSD）是一种以对创伤经历的持续过度反应为特征的疾病（美国精神病学协会，2022；Yehuda & LeDoux，2007）。与其他精神疾病不同，PTSD通常由某个特定的初始事件引发，这使得可以通过模拟不良心理事件的实验室范式来研究该疾病，并观察这些事件发生期间及之后的行为表现（Dunsmoor等人，2022）。

最常用的模拟创伤经历的实验室模型是恐惧条件作用范式（相关综述可见Beckers等人，2023；Bienvenu等人，2021；Dunsmoor等人，2022；Zuj & Norrholm，2019）。在这些范式中，参与者会接触到一种中性刺激（通常是图像），这种刺激会反复与一种厌恶刺激（通常是电击）配对。经过多次配对后，原本中性的刺激就会与厌恶刺激建立关联，以至于在没有厌恶刺激的情况下也能引发恐惧反应，从而成为条件刺激（CS+）。通常还会加入另一种从未与电击配对的中性刺激，作为安全刺激（CS-）。引入CS-非常重要，因为它能帮助研究人员判断对CS+的反应是由于其与厌恶刺激的配对而产生的关联学习，还是仅仅是普遍的情绪反应（Beckers等人，2023）。在恐惧习得阶段之后是消退阶段，在此阶段两种刺激会被再次呈现，但都不会再伴随厌恶刺激。这样就会形成一种竞争性抑制记忆，使得CS+被认为已经是安全的，因此不再需要产生恐惧反应。

在恐惧条件作用和消退过程中，会持续或反复评估情绪反应。评估方法包括主观评分、皮肤电反应、恐惧增强的眼跳惊跳反应，或是测量与恐惧表达或调节相关的脑区神经激活情况。这样一来，就可以逐次研究先前中性刺激的恐惧是如何随着其与厌恶刺激关联强度的变化而习得和消退的。还可以通过将确诊为PTSD的个体与那些也经历过创伤事件但尚未出现符合PTSD诊断标准的症状的个体进行比较，来研究PTSD患者在恐惧和学习消退方面的差异（即创伤暴露非PTSD对照组；TENC）。

关于恐惧习得阶段，不同的理论预测会出现不同的群体差异。“增强条件作用”理论（Blechert等人，2007）认为，由于PTSD患者更容易对预示威胁的信号做出强烈反应，因此PTSD组中CS+与CS-之间的差异会更大。而“条件抑制”理论（Blechert等人，2007）则预测PTSD组中CS+与CS-之间的差异会更小。这种较小的差异可能是由多种心理因素导致的：由于安全学习能力受损而无法抑制对CS-的恐惧反应，或者因为泛化作用（即由于CS-在相同任务中呈现或与CS+在视觉或概念上存在相似性，导致对CS+的反应转移到CS-上），又或是由于区分两种刺激的能力下降。关于PTSD被视为过度恐惧条件作用的观点，可参考Bievenu等人（2021）的精彩历史综述。

关于恐惧习得阶段的实证研究结果差异很大，有的支持上述两种理论，有的则得出相反结论，还有些研究没有发现显著差异（相关优秀综述可见Beckers等人，2023；Bienvenu等人，2021；Dunsmoor等人，2022；Laing & Harrison，2021；Zuj & Norrholm，2019）。在解读习得阶段的研究结果时，另一个复杂因素是很难界定什么是“理想”的恐惧反应（Beckers等人，2023；Dunsmoor等人，2022；Ruge等人，2024）。

对于恐惧消退阶段而言，确定什么是适应性反应则更为简单。如果无法抑制对曾经危险但现在已安全的刺激的恐惧反应，就可能导致整体情绪反应性升高，以及对那些不再预示危险信号的刺激也持续抱有恐惧预期，这很可能会增加心理困扰。如果认为持续恐惧是PTSD的典型症状，那么就可以推断出这种疾病存在消退学习能力受损的问题。而“恐惧记忆过度巩固”这一假说也被认为是PTSD的成因之一，这种情况也会导致记忆更难被消退（Bienvenu等人，2021）。在恐惧消退阶段，这会表现为PTSD组对CS+的反应更大，且这些反应随试验次数的增加而减弱的速度更慢。不过，以往的实证研究在这一阶段也得到了混合结果，有些研究发现了这种损伤，而另一些研究则没有发现此类效应（相关综述可见Beckers等人，2023；Dunsmoor等人，2022；Zuj & Norrholm，2019）。

鉴于以往研究中存在的矛盾结果，最近有一项纳入了当前样本数据的元分析为这一领域做出了重要贡献（Kausche等人，2025）。这项研究汇总了将PTSD患者与对照组在恐惧习得和消退学习方面的心理生理学及自我报告差异的比较结果（关于同一主题的fMRI研究元分析，可见Suarez-Jimenez等人，2020）。他们分别报告了CS+和CS-的值以及二者之间的差异。此处我们仅关注CS+与CS-之间的差异，因为我们认为这是判断关联学习与普遍情绪反应的重要指标。所谓关联学习的有效指标，意味着必须将对CS+的反应与对CS-的反应进行比较。如果没有这样的比较，就无法明确任何潜在的群体差异究竟是源于关联恐惧学习的差异，还是仅仅是对所有刺激的普遍高度反应性，而与之前的经历无关（Lonsdorf等人，2017；Ney等人，2018）。如果没有群体与刺激之间的交互作用，也就无法声称某种类型的刺激所产生的效应明显大于另一种类型。

Kausche等人（2025）发现，在恐惧习得阶段和恐惧消退阶段，PTSD组与对照组在对CS+与CS-的不同反应方面不存在差异，这表明PTSD患者在恐惧学习或消退学习方面与对照组没有区别。唯一的例外是当以恐惧增强的惊跳反应作为结果指标时，PTSD组的恐惧反应差异更大，尤其是对CS+的反应更为强烈（尽管这一结果仅基于一项研究）。

该领域出现矛盾结果且重复性较差的一个可能原因在于以往研究中的方法学差异较大（Lewis等人，2023；Ney等人，2018）。Lewis等人（2023）采用多元宇宙分析方法，发现不同的分析策略会导致结果出现很大差异，而且并未发现PTSD状态会对恐惧消退的保持产生影响。Ney等人（2018）则认为，数据分析的方法众多，会导致进行的统计检验数量增加，进而增加第一类错误的发生概率。在这一领域，预先注册的做法极为罕见，而且样本量通常也很小（所有已开展研究的样本量列表可见Kausche等人，2025）。

本研究的目的是通过皮肤电反应和主观恐惧预期评分，来获得关于PTSD患者与创伤暴露非PTSD对照组在恐惧学习和/或消退学习方面差异的可靠且可重复的结果。为此，我们采用了大规模样本，并在查看数据之前就完成了统计分析的预先注册（https://osf.io/7hwc3）。

正如预先注册中所说明的，最初我们对恐惧学习的结果持开放性假设，而对恐惧消退则有一个明确假设，即认为PTSD组的消退学习能力存在缺陷。然而，鉴于我们在提交预先注册之后发表的各类综述文章和元分析证据，我们更新了这一预测，现在也不再认为在消退阶段群体与CS类型之间存在任何交互作用。关于哪些统计结果能够支持关于PTSD以及恐惧和消退学习的各种理论，其详细解释见下文2.4节。

了解PTSD患者的恐惧学习和/或消退学习是否以及如何在哪些方面发生改变，具有重要的科学和临床意义（Orr等人，2000；P?hlchen等人，2020；Scheveneels等人，2021；Zuj & Norrholm，2019）。这有助于我们判断是否可以利用恐惧条件作用范式中的行为作为诊断工具，或者是否可以通过观察这些范式中反应模式随时间的变化来判断病情是否有所缓解（例如因为患者的安全学习能力得到了提升）。如果在恐惧条件作用范式中能发现明显的群体差异，也有助于我们判断这些范式在评估治疗效果方面的有效性。例如，可以研究某种治疗方法是否改变了人们习得恐惧和安全知识的方式，或者某种进行消退学习阶段的方法是否能提高已习得的安全知识水平。这类范式还可以用于纵向研究，以识别出可能导致PTSD风险的易感因素。这些因素可能包括那些能预测会出现过度、普遍且/或更持久、难以通过消退学习加以调整的恐惧反应的个体差异和实验因素。此外，确定在哪个阶段（如习得阶段或消退阶段）潜在差异最为明显也非常重要。这类信息有助于我们了解PTSD主要是由初始创伤事件期间的学习差异所导致，还是由事件恢复期间或基于暴露的治疗过程中的消退学习及消退回忆能力受损所导致。根据PTSD状态区分这些范式中的差异，还能帮助我们了解PTSD在多大程度上是由单一的负面学习经历所引发的，以及这些经历是否可以在实验室中得到模拟。如果能够利用恐惧条件作用范式在实验室中模拟类似创伤的经历，那么或许就能帮助我们确定哪种类型的实验事件和实验环境最能模拟真实的创伤，以及哪些个体背景因素最能预测是否会形成无法以适应性方式处理的恐惧记忆。如果发现恐惧学习和安全学习范式在模拟PTSD方面的作用有限，同样很重要，因为这能引导研究人员探索其他范式来研究这种疾病。

方法
此处呈现的数据来自一项规模更大的多日研究，该研究旨在探讨PTSD症状与恐惧条件作用、消退记忆、神经活动、睡眠以及生理反应之间的关系。关于这些研究问题的方法细节和结果此前已在Daffre等人（2023）、Denis等人（2021, 2025）、M?der等人（2023）、Seo等人（2019, 2022）、Yuksel等人（2024）以及Wen等人（2022a, 2022b, 2022c, 2024）的研究中发表。见表1。

皮肤电反应
图3a和3b展示了不同刺激在习得阶段各组各试验中的皮肤电反应情况。方差分析显示，CS存在主效应，即CS+的反应比CS-更强，F(1,123) = 136.87，p < .001，η2p = .53，表明恐惧条件作用已经成功实现。关于我们与群体差异相关的研究问题，结果并未显示PTSD组与TENC组在恐惧学习分化程度上存在差异。总之，本研究未发现患有PTSD的参与者群体与未达到PTSD诊断标准的创伤暴露对照组在恐惧习得或消退学习方面存在差异。在习得阶段形成分化恐惧反应所需的试验次数，以及消退阶段恐惧反应减弱所需的试验次数，两组之间也不存在差异。我们的CRediT作者贡献说明如下：Natasha B. Lasko：研究工作；Samuel Gazecki：项目管理、研究工作、数据整理；Kylie N. Moore：项目管理、研究工作、数据整理；Jeehye Seo：研究工作、数据整理；Mohammed R. Milad：方法学；Scott P. Orr：正式分析；Edward F. Pace-Schott：写作——审稿与编辑、项目管理、方法学、资金获取、概念设计；Katelyn I. Oliver：项目管理、研究工作、数据整理；Carolina Daffre：数据说明。本文所涉及的数据可在NIMH数据档案库（NDA）中获取，可通过https://nda.nih.gov申请数据访问权限。访问NDA需要拥有NIH研究认证服务账户（如eRA Commons），或者使用NIH认可的研究机构的机构邮箱在https://www.login.gov/create-an-account/创建Login.gov账户。可搜索资助编号R01MH109638。此外，如果相关机构与MassConflicts of interest从6月21日至6月22日，Praxis Precision Medicines, Inc.为E.P-S提供了部分薪资支持。作者声明不存在财务利益冲突。资金来源：该项目主要由美国国家精神卫生研究所的R01MH109638和R21MH121832项目为E.P-S提供支持。PD则由瑞典研究委员会提供的资助支持（编号2017-06383）。利益冲突声明：从6月21日至6月22日，Praxis Precision Medicines, Inc.为E.P-S提供了部分薪资支持。作者声明不存在财务利益冲突。致谢：作者感谢Ryan Bottary、Uriel Martinez、Augustus Kram Mendelsohn以及本科生实习生在数据收集和整理过程中给予的帮助。本研究在马萨诸塞州查尔斯敦的Athinoula A. Martinos生物医学成像中心以及麻省总医院精神病学系的精神病神经成像部门进行。Per Davidson|Carolina Daffre|Katelyn I. Oliver|Jeehye Seo|Kylie N. Moore|Samuel Gazecki|Natasha B. Lasko|Scott P. Orr|Mohammed R. Milad|Edward F. Pace-Schott