调节安全记忆：对腹内侧前额叶皮层的间歇性θ波爆发刺激

《Behaviour Research and Therapy》：Modulating Safety Memory: Intermittent Theta Burst Stimulation Over The Ventromedial Prefrontal Cortex

　　•薄弱的安全学习机制会引发人类的情绪障碍。•非侵入性脑刺激能够增强恐惧记忆的更新。•腹内侧前额叶皮层负责调控恐惧情绪，并抑制大脑中的防御反应。•在消退学习阶段进行间歇性θ波爆发刺激会降低恐惧辨别能力。•同样的间歇性θ波爆发刺激也会降低在唤醒程度和情感评价方面的辨别能力。

引言
焦虑障碍是全球性的重大健康问题，据报道，COVID-19大流行后其患病率上升了25.6%，2021年全球约有3.74亿人受到影响（Santomauro等人，2021年）。这类障碍包括广泛性焦虑障碍、恐慌障碍、社交焦虑障碍以及特定恐惧症，其特征为威胁反应失调、回避行为以及影响日常功能的自主神经功能异常（Duits等人，2015年；Markovic等人，2021年）。尽管有有效的心理治疗方法，但仍有相当比例的患者无法实现症状的长期缓解。暴露疗法是一种基于证据的核心治疗方法，它依赖于恐惧消退学习机制，这一过程通常通过巴甫洛夫式恐惧条件反射范式来研究（Craske等人，2022年；Duits等人，2015年；Kausche等人，2025年；Laing等人，2022年）。在这些范式中，在恐惧习得阶段，一个中性刺激会与一个令人不快的无条件刺激相结合（例如电击）。随着时间的推移，这个中性刺激会变成一个条件刺激，从而引发条件恐惧反应（Duits等人，2015年）。同时，另一个中性刺激在不伴随无条件刺激的情况下出现，进而形成安全信号（Duits等人，2015年）。这一过程在条件刺激和无条件刺激之间建立了最初的关联，即所谓的威胁记忆（CS+-US）（Laing等人，2022年）。消退阶段的目的是通过反复呈现条件刺激而不伴随无条件刺激来减少条件恐惧反应（Duits等人，2015年），从而形成安全记忆（CS+-无US），通过与原始威胁记忆的竞争来实现恐惧的消退，这一过程被称为检索学习（Craske等人，2022年；Duits等人，2015年；Lange，2017年）。通常在一段时间后（如24小时）进行的回忆测试，用于评估安全记忆的保留情况。因此，成功的恐惧消退学习以及随后对安全记忆的回忆是暴露疗法产生治疗效果的关键机制。然而，患有焦虑障碍的个体往往存在恐惧消退学习能力下降以及安全记忆回忆能力受损的问题，这可能是导致暴露疗法成功率仅为约50%，且复发率高达约26%的原因（Craske等人，2017年；Johnco等人，2024年；Laing等人，2022年；Markovic等人，2021年；Vervliet等人，2013年）。这些局限性凸显出需要一些辅助干预措施，以优化恐惧消退学习过程并提高治疗效果的持久性。

恐惧消退的神经生物学模型涉及多个脑区，包括杏仁核、海马体、背外侧前额叶皮层以及腹内侧前额叶皮层。来自动物模型的转化研究指出，下边缘皮层在恐惧消退学习以及通过与杏仁核的相互作用来抑制条件恐惧反应方面起着核心作用，该结构被认为与人类腹内侧前额叶皮层具有同源性（Quirk和Mueller，2008年）。在人类中，腹内侧前额叶皮层通过对杏仁核施加抑制性控制，在恐惧消退和回忆过程中发挥着关键作用（Duits等人，2015年；Markovic等人，2021年）。有研究显示，焦虑障碍患者腹内侧前额叶皮层的活跃度较低，这可能是导致他们持续出现恐惧反应以及恐惧消退障碍的原因（Duits等人，2015年；Markovic等人，2021年）。因此，调节腹内侧前额叶皮层的活动可能是一种有助于促进安全学习的有效策略。

非侵入性神经调节技术，如经颅磁刺激，为调节与恐惧调控相关的神经回路提供了一种可能的方法。经颅磁刺激是通过依据法拉第电磁感应原理，向头皮施加时变电磁脉冲来调节大脑皮层的兴奋性（Borgomaneri等人，2021年；Guhn等人，2014年；Markovic等人，2021年；Miniussi，2013年）。当重复应用这种刺激时，它能够引发大脑皮层的可塑性变化，进而根据刺激的频率和模式，通过长时程增强或长时程抑制机制产生持续效应（Di Lazzaro等人，2011年）。间歇性θ波爆发刺激是一种简短而高效的经颅磁刺激方案，能够提升被刺激脑区的活性。这些效应可持续长达一小时（Deng等人，2021年；Wischnewski和Schutter，2015年）。这种刺激方式会以每200毫秒一次的频率发出三次50赫兹的高频脉冲，总共在192秒内发出600次脉冲（Deng等人，2021年）。尽管持续时间较短，但间歇性θ波爆发刺激所产生的效果与传统的高频经颅磁刺激方案相当，同时大幅减少了刺激时间，从而提升了其在实际应用中的可行性（Blumberger等人，2018年）。越来越多的证据表明，对涉及腹内侧前额叶皮层的大脑网络进行高频刺激能够增强恐惧消退效果。这一方法的理论基础是，恐惧消退学习依赖于以腹内侧前额叶皮层为中心的调节回路的激活与可塑性；因此，提高这些网络内的皮层兴奋性可能有助于恐惧消退记忆的编码与巩固。Raij等人（2018年）对两个在与腹内侧前额叶皮层功能连接程度不同的脑区施加20赫兹的经颅磁刺激，结果发现，只有当刺激作用于与腹内侧前额叶皮层连接紧密的脑区时，才能增强恐惧消退后的回忆能力。这些研究结果强调了调节以腹内侧前额叶皮层为中心的大脑网络对于强化恐惧消退学习的重要性（Raij等人，2018年）。同样，Guhn等人（2014年）也证明，在恐惧消退训练之前，对双侧内侧前额叶皮层施加10赫兹的经颅磁刺激，比假刺激更能有效降低恐惧感。不过，经颅磁刺激是在恐惧习得阶段和恐惧消退阶段同一天进行的，因此尚不清楚刺激究竟影响了哪个记忆阶段（Guhn等人，2014年）。综上所述，这些研究表明经颅磁刺激能够以依赖具体部位和时机的方式调节恐惧学习过程。基于这些研究，本研究采用了为期三天的恐惧条件反射实验范式，将恐惧习得和恐惧消退分别安排在不同的一天进行。这样的设计弥补了Guhn等人研究的不足，明确了刺激影响了哪个记忆阶段，同时也提供了一种更符合实际情况的恐惧学习模型。此外，通过直接针对腹内侧前额叶皮层进行刺激，本研究进一步拓展了Raij等人的研究结果，他们发现刺激与腹内侧前额叶皮层连接紧密的区域能够增强恐惧消退后的回忆能力。

鉴于上述研究空白，本研究旨在具体探讨对腹内侧前额叶皮层施加间歇性θ波爆发刺激是否能够调节恐惧条件反射实验范式中的恐惧消退过程。为了捕捉与学习相关的特定效应，我们测量了CS+/CS?辨别能力，这一指标反映了条件刺激与非条件刺激之间的差异，通常在恐惧习得阶段会上升，而在恐惧消退阶段则会出现下降。在人类恐惧条件反射研究的设计中，辨别能力是贯穿恐惧习得、恐惧消退和回忆阶段的最重要的统计指标，因为它能够反映与整体生理反应无关的学习特异性效应（T. B. Lonsdorf等人，2017年）。我们假设，对腹内侧前额叶皮层施加间歇性θ波爆发刺激能够加速恐惧消退学习过程，具体表现为在恐惧消退和回忆阶段，无论是恐惧评分还是预期评分中的CS+/CS?辨别能力都会低于接受假刺激的组别。这种方法既能够涵盖恐惧学习过程，也能够体现安全学习过程，同时还为衡量间歇性θ波爆发刺激对恐惧消退的调节作用提供了可靠的指标（T. B. Lonsdorf等人，2017年）。这些研究结果有望帮助人们了解如何进一步提升恐惧消退过程，从而为优化针对焦虑障碍的暴露疗法提供依据。

研究对象
本研究共有51名具有较高特质焦虑水平的健康参与者参与，实验在荷兰马斯特里赫特市Vijverdalseweg的Mondriaan实验室进行。根据一项关于焦虑障碍患者恐惧消退现象的元分析研究（Duits等人，2015年）中报告的较大效应值（科恩’s d = 0.8），结合α = 0.05和功效值为0.8的标准，原本计划的研究样本量为42人，即每组21人。后续的参与者招募工作一直进行到每组达到这一最低数量为止。

基线特征
最终纳入研究的都是年轻人，具体信息详见表1。实验组和假刺激组的各项人口统计学数据及基线特征均相当，年龄、性别、教育程度、STAI特质得分以及静息运动阈值等方面均无显著差异（p > 0.05；见表1）。

心理测量指标
恐惧习得阶段：通过美国期望值评分和视觉模拟评分两种方法，确认所有48名参与者都经历了成功的恐惧条件反射过程，这一结论是基于美国期望值评分在“刺激”与“时间”两个变量之间存在显著交互作用这一事实得出的。

讨论
在本研究中，我们探讨了对腹内侧前额叶皮层施加间歇性θ波爆发刺激是否能够改善恐惧消退学习过程。参与者完成了为期三天的恐惧条件反射实验，然后在恐惧消退阶段接受真正的刺激或假刺激。鉴于腹内侧前额叶皮层在恐惧消退过程以及抑制杏仁核反应中的作用，我们推测间歇性θ波爆发刺激能够促进安全学习过程，而这会体现在恐惧感的主观评价上有所降低。

结论
总体而言，我们的研究结果表明，间歇性θ波爆发刺激能够调节腹内侧前额叶皮层对威胁信号和安全信号的加工过程。CS+/CS?辨别能力的下降表明，威胁关联可能被削弱，或者安全学习能力得到了增强。在恐惧条件反射研究中，辨别能力的降低被视为恐惧调节能力得到改善的积极信号。从临床角度来看，这种改善正是治疗焦虑障碍的一个关键目标：让患者意识到那些曾经具有威胁性的信号以及安全的信号其实已不再具有威胁性。

研究材料与数据获取
本研究使用的研究材料，如需获取，可向通讯作者（M.V.）提出合理请求后获得。相关数据集可通过Mendeley Data平台获取：Vandormael, Marie（2025年），《调节安全记忆：对腹内侧前额叶皮层施加间歇性θ波爆发刺激》，Mendeley Data，第1版，网址为http://dx.doi.org/10.17632/b87g8yf9jr.1

关于手稿准备过程中生成式人工智能及人工智能辅助技术的声明
在撰写本手稿的过程中，作者使用了ChatGPT（GPT - 5 mini，OpenAI）来协助语言编辑和优化表达方式。该工具可通过https://chat.openai.com网站访问。在使用该工具或服务之后，作者对内容进行了必要的审阅和修改，并对最终发表文章的内容负全责。

透明度声明
第一作者（M.V.）作为保证人，声明本手稿如实、准确、透明地反映了所研究的内容；研究中没有任何部分被遗漏；若存在与原计划不一致之处，也已作出说明。

CRediT作者贡献说明
Jeanine Brouwer：写作——审阅与编辑。Klara de Cort：写作——审阅与编辑、监督、方法学、概念构建。Liesbet Goossens：写作——审阅与编辑、监督、方法学、概念构建。Koen Schruers：写作——审阅与编辑、监督、项目管理、方法学、概念构建。Teresa Schuhmann：写作——审阅与编辑、监督、方法学、概念构建。Jette de Vos：写作——审阅与编辑、监督、方法学。

未引用参考文献
Lonsdorf等人，2019年；Miniussi等人，2013年；R Core团队，2023年。

利益声明
我无需声明任何利益关系。

资金支持
本研究得到了Mondriaan心理健康中心的资助（资助编号：EC/01_2024）。

利益冲突声明
我无需声明任何利益冲突。

致谢
作者们感谢荷兰马斯特里赫特大学的Wolfgang Viechtbauer在统计分析方面给予的帮助。同时，我们也感谢荷兰马斯特里赫特大学的Tatyana Branco de Nunes在经颅磁刺激操作方面提供的协助，还要感谢“情绪障碍机制”实验室小组的各位成员所提供的意见和反馈。

术语表
习得阶段：指中性信号与有害后果建立关联的学习阶段。
杏仁核：位于颞叶的脑区，负责识别威胁并引发恐惧反应。
条件刺激（CS+）：始终与有害无条件刺激相伴出现的信号，能够预示威胁的存在。
条件刺激（CS–）：从未与有害无条件刺激相伴出现，但能指示安全状态的信号。
恐惧消退学习过程：指通过反复处理原本具有威胁性的条件刺激，使其逐渐失去威胁作用的过程。

Marie Vandormael|Liesbet Goossens|Klara de Cort|Jeanine Brouwer|Thomas Van der Velde|Jette de Vos|Teresa Schuhmann|Koen Schruers