《Cancer Genetics》：Sparse integrative dictionary learning resolves conserved drug-response states in multiple myeloma (MM)
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•多发性骨髓瘤是一种严重的浆细胞恶性肿瘤，尽管治疗技术取得了显著进展，但仍会导致较高的发病率和死亡率。目前的疗法针对不同的分子机制，但许多患者仍会出现复发，这引发了一个问题：不同的治疗方法是否会产生不同的压力，而这些压力最终会导向相似的转录适应程序。虽然有许多研究分析了治疗前后の
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多发性骨髓瘤是一种严重的浆细胞恶性肿瘤，尽管治疗技术取得了显著进展，但仍会导致较高的发病率和死亡率。目前的疗法针对不同的分子机制，但许多患者仍会出现复发，这引发了一个问题：不同的治疗方法是否会产生不同的压力，而这些压力最终会导向相似的转录适应程序。虽然有许多研究分析了治疗前后の转录变化，但这些分析通常是在单一药物范围内进行的，因此跨不同疗法的重复出现の转录程序尚未得到充分研究。在此，我们开发了PRISM-MM（多发性骨髓瘤的稀疏多模态建模扰动响应推断方法），这是一种可解释的稀疏多模态字典学习框架，它能够将药物作用导致的转录变化分解为带符号的响应程序，同时考虑药物种类、研究背景以及细胞来源状态。通过引入配对的单细胞RNA测序作为校准层，PRISM-MM保持了细胞状态层面的可解释性，并在恢复可重复的响应结构方面优于现有的扰动预测模型。将该方法应用于经过筛选的多项骨髓瘤扰动研究数据后，PRISM-MM识别出了在独立验证的批量数据及外部配对单细胞RNA测序数据中都存在的保守治疗相关程序。这些程序显示出一种重复出现的重塑模式，其特征是浆细胞样分泌活性下降，而炎症反应、黏附相关反应以及耐受应激的免疫界面状态则有所增强。我们还确定了维持细胞状态的基因，并发现以RFXAP为核心的免疫调节轴可能驱动程序8中的炎症适应状态，进而影响骨髓瘤对药物的响应。总体而言，PRISM-MM为发现保守的药物响应程序以及提出关于骨髓瘤治疗适应的机制假说提供了可解释的分析框架。
引言
多发性骨髓瘤是一种恶性浆细胞疾病，其特点是骨髓中浆细胞的克隆性增殖、免疫功能紊乱、溶骨性疾病、贫血、肾功能损害以及临床复发的情况较为常见[1]。在过去的二十年中，骨髓瘤的治疗方法有了极大发展，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、皮质类固醇、单克隆抗体、核输出抑制剂以及细胞疗法等[[2], [3], [4]]。这些治疗方法虽然提高了患者的生存率，但骨髓瘤仍然属于难以治愈的疾病，大多数患者最终都会出现疾病复发或耐药的情况[[5], [6], [7]]。因此，了解恶性浆细胞如何应对治疗压力仍是骨髓瘤生物学研究中的核心问题。
目前大多数关于骨髓瘤药物响应的转录组学研究都是单独分析每种治疗方法，通常是通过比较治疗组与对照组样本来获得特定药物对应的差异表达特征[8]。虽然这种方法有助于了解某种药物带来的即时效果，但由于实验环境存在差异，如细胞来源、治疗持续时间以及测序平台的不同，这种逐种药物分析的方法往往会导致结果出现偏差，从而过度强调药物或研究特定的响应现象[9,10]。更重要的是，它可能会掩盖在不同治疗方法中反复出现的适应性程序[11]。对于骨髓瘤来说，这一局限性尤为突出，因为患者常常需要接受联合治疗，且很容易出现多重耐药性[12]。因此，识别出不同药物响应中共有的转录程序，有助于更清晰地理解那些普遍存在的耐药机制，为提出假说及进行功能验证提供重要依据[13]。
近年来，一些扰动预测模型为估算药物或基因扰动对转录水平的影响提供了强大工具。诸如scGen、CPA、CellOT、trVAE和scVIDR等方法，通过运用潜在表示、组合扰动嵌入、最优传输、变分自编码器或潜在向量运算等技术，提升了对扰动效应的建模能力[[14], [15], [16], [17], [18]]。然而，要识别出导致骨髓瘤中不同药物响应的共有转录程序，就需要一些能够超越单纯预测处理后表达状态的方法[19,20]。我们期待能有这样的工具，能够在复杂的公共骨髓瘤数据集中识别出具有可解释性的重复出现の程序，从而为确定假说验证的候选靶点提供指导。
为解决这一需求，我们开发了PRISM-MM，这是一种用于识别骨髓瘤中共有治疗响应程序的稀疏整合型字典学习框架。该框架并非将每种药物响应视为独立的差异表达特征，而是将药物作用与对照状态之间的转录变化视为沿带符号的稀疏程序轴方向的协同变化。这样的设计使得与药物种类、细胞来源以及研究背景相关的变异能够与反复出现的 treatment-related结构区分开来，同时还能通过结合配对的单细胞RNA测序信息，保持与细胞状态层面转录变化的兼容性。我们将PRISM-MM应用于经过筛选的骨髓瘤药物扰动转录组数据集，旨在探究是否可以从这些多样化的数据中识别出保守的药物响应程序。
章节摘要
PRISM-MM的设计目的是从多样化的骨髓瘤扰动数据中识别出共有的药物响应程序
我们开发了PRISM-MM（多发性骨髓瘤的稀疏整合建模扰动响应推断方法），这是一种整合型字典学习框架，旨在从骨髓瘤的多样化数据中识别出具有可解释性的共有药物响应程序（见图1A）。该框架并非将每组药物与对照组的比较视为独立的扰动特征，而是将转录响应分解为一组简洁的带符号稀疏程序。每个程序都包含权重为正和为负的基因，从而能够
讨论
尽管骨髓瘤的治疗技术已经取得了很大进步，但在各类治疗方案中，疾病复发仍然十分常见[55,56]。在本研究中，我们开发了PRISM-MM，这是一种可解释的稀疏整合型扰动分析框架，旨在从多样化的公共数据集中识别出骨髓瘤药物响应的共有转录程序。该框架并非将每种药物响应视为独立的差异表达特征，而是将药物作用与对照状态之间的转录变化分解为带符号的稀疏程序，同时考虑了
批量RNA测序扰动数据集的构建与对比方式
这些公共的多发性骨髓瘤药物扰动相关批量RNA测序数据集是从GEO平台上收集而来，并被整合成了一个统一的表达矩阵。样本的相关注释也进行了标准化处理，涵盖了研究编号、所用药物、治疗状态、细胞来源状态、细胞系或患者来源以及研究分组等信息。药物与对照组的比较是在相同的研究分组内进行的，这样处理后的样本就可以与来自同一实验环境的对应对照组进行比较。此外，这些数据集的来源以及其在分析中的作用也都有明确记录
作者贡献
M.W.负责该研究的构思并制定了整体研究方案。他还负责撰写了论文初稿。Q.G.和J.L.则承担了研究指导、项目管理工作，并对论文进行了细致的修改。所有作者都参与了最终稿的审阅与确认工作。
CRediT作者贡献说明
吴明科：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，可视化分析，验证工作，软件开发，形式化分析，数据整理，概念构建。 陆进：写作——审阅与编辑，研究指导，实验开展。 葛青：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，研究指导，实验开展，概念构建。
Mingke Wu|Jin Lu|Qing Ge
