《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》：Microfluidic nano-in-microcapsules for ph-responsive colonic delivery of 5-ASA: A moving-boundary kinetic approach
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•通过微流控技术制备出了单分散度高的5-ASA微胶囊，其浓度变异系数低于3%。•这种微胶囊中的纳米晶体结构使得药物载量可达到20.4%（按重量计算）。•在pH值为6.1时，这些微胶囊可在炎症性肠病的酸性环境中释放药物。•利用移动边界动力学模型，可以将单个微粒的释放过程与宏观尺度上
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通过微流控技术制备出了单分散度高的5-ASA微胶囊，其浓度变异系数低于3%。
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这种微胶囊中的纳米晶体结构使得药物载量可达到20.4%（按重量计算）。
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在pH值为6.1时，这些微胶囊可在炎症性肠病的酸性环境中释放药物。
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利用移动边界动力学模型，可以将单个微粒的释放过程与宏观尺度上的释放情况联系起来。
引言
炎症性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，是一种慢性且易复发的胃肠道疾病，全球有数百万人深受其害[1]、[2]、[3]。虽然美沙拉嗪（5-氨基水杨酸，即5-ASA）通过直接作用于黏膜成为治疗溃疡性结肠炎的一线药物，但传统的口服制剂由于在胃肠道上部（pH值在1.0–5.5之间）会提前释放并发生全身吸收，从而导致局部治疗效果不佳[4]、[5]、[6]、[7]。而在克罗恩病患者体内，远端肠道的pH值往往低于6.8，而健康人的生理pH值约为7.0[8]。因此，那些设计用于在结肠中释放的药物载体（比如分解阈值在pH值7.0以上的甲基丙烯酸共聚物）很容易出现分解失败的情况[8]。
因此，开发一种能够精准定位到发炎的肠道部位，并迅速提升局部药物浓度的先进药物递送系统，仍是临床研究的重要目标。微囊化技术为在这些酸性环境中实现按需释放提供了有效方案[9]、[10]、[11]。不过，传统的制造方法通常会得到多分散度的微球，其浓度变异系数超过20%[12]、[13]，这类微球的宏观释放行为实际上是由各个微粒的溶解行为随机叠加而成的[14]。根据扩展的Noyes-Whitney动力学模型，颗粒系统的初始溶解速率与其Sauter平均直径成反比[15]。而均匀的单分散微胶囊则不存在因尺寸分布广泛而产生的扩散干扰问题，其浓度变异系数可低于3%[16]。这种极高的尺寸一致性使得整个微胶囊群体的宏观释放行为能够准确反映单个微胶囊的物理降解过程。这一特性为研究不含多分散性带来的动力学干扰的肠溶聚合物基质的释放机制提供了可靠的物理化学依据[17]、[18]。由于炎症性肠病患者的肠道环境呈病理性酸性，因此pH值在6.0–6.5区间是最适合实现靶向释放的阈值范围[8]。
刺激响应型纳米药物已在肿瘤治疗领域取得成功，人们利用聚合物-脂质混合物[19]、[20]、[21]、[22]、磁性混合材料[23]、[24]、多糖纳米复合材料[25]、[26]以及多孔量子点[27]来实现精确的时空控制下的药物释放。然而，要将这些技术应用于口服结肠给药仍然面临诸多挑战，因为胃肠道环境极为恶劣。例如，聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）和聚乳酸（PLA）载体[28]常常会出现无法控制的“初始快速释放”现象。脂质体虽然能延长药物在体内的循环时间，但却存在药物释放受阻以及易于降解的问题[29]、[30]。此外，银纳米粒子也无法实现快速释放药物，而且还会带来较强的细胞毒性[31]。在病情急性发作时，肠道蠕动速度加快，进一步缩短了药物在局部的停留时间，使得药物递送问题更加严重[32]。因此，所选微胶囊外壳材料的固有性质决定了其对环境的响应能力以及药物的释放动力学[33]、[34]、[35]、[36]、[37]、[38]、[39]。
近期针对多种纳米结构系统的研究表明，材料组成、界面结构以及结构稳定性等因素都会影响其功能表现[40]、[41]、[42]、[43]。羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯M型是一种两亲性纤维素衍生物，其分解阈值在pH值6.0及以上，这种特性使其能够抵抗胃液及近端肠道液体（pH值在1.5–5.5之间）的侵蚀，同时还能在目标位置快速分解，从而满足溃疡性结肠炎的病理需求[44]、[45]。不过，将美沙拉嗪封装在这种微胶囊中却面临不少困难。由于美沙拉嗪的溶解度极低[46]、[47]、[48]，加之其晶体呈针状结构[49]，在直接封装过程中需要使用大量溶剂，这往往会导致药物在微胶囊内的分布不均，且药物载量过低，通常低于5%[18]。为了解决这一问题，人们采用了反溶剂结晶法来制备纳米晶体，以此提高药物载量并实现精准递送[50]、[51]。
尽管已有诸多进展，但目前仍存在一个重要的研究缺口：目前还没有一种统一的递送系统能够同时解决以下问题：一是应对针状5-ASA晶体的低药物载量问题[18]、[46]、[47]、[48]、[49]；二是设计出专门针对酸性结肠病变环境、具有精确pH触发功能的递送系统[8]；三是消除传统多分散微囊化技术所带来的不可预测的动力学干扰[12]、[13]、[14]、[15]。为了解决这些难题，本研究的具体目标如下：
(1) 制备出能够克服针状晶体封装难题的“纳米嵌微囊”结构。
(2) 建立并验证一种专门为酸性结肠病变环境设计的精确pH触发机制。
(3) 通过使用高度单分散的微囊结构来消除多分散性带来的动力学干扰，进而证明单个微粒的动态行为可以直接对应到宏观层面的释放行为。
本研究选择了HPMCAS（尤其是M型，其分解阈值为pH值6.0）作为微囊的材料，因为它既能起到良好的空间稳定作用，又能作为微囊的外壳基质。同时，研究人员还运用微流控技术来确保微囊的尺寸高度均匀，从而有效避免传统批量乳化方法所带来的动力学干扰。
此外，研究人员还系统地分析了在不同pH值环境下，5-ASA NCs@HPMCAS复合微囊的微观结构变化、药物载入机制以及微囊的分解特性。为了确保该微囊在临床应用中的安全性，研究人员还使用了顶空气相色谱火焰离子化检测技术对残留的制造溶剂（乙酸乙酯和二甲基亚砜）进行了定量分析，同时还通过体外细胞培养实验对微囊的生物安全性进行了评估。
章节要点
材料
本研究所使用的材料包括通过将聚二甲基硅氧烷与固化剂以10:1的重量比例混合后浇铸而成的微流控芯片，其中的固化剂为DOW SYLGARD? 184，由美国Dow Corning公司生产。微囊的外壳基质为羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯MG级产品，由日本信越化学工业公司提供。此外，研究中还使用了美沙拉嗪作为活性药物成分，其纯度不低于99%，以及二甲基亚砜作为辅助溶剂，其纯度不低于99.9%。
微观结构与稳定性
5-ASA纳米晶体是通过反溶剂沉淀法制备的，然后被均匀地分散在悬浮液中。如图2a所示，HPMCAS这种空间稳定剂使得微囊的尺寸保持在亚微米级别（小于1微米），并且具有良好的胶体稳定性。扫描电子显微镜分析结果也证实了干燥后的5-ASA纳米晶体确实处于亚微米尺度且分布均匀（见图2b），而其在湿态光学显微镜下呈现的较大表观直径，则是由于聚合物外壳发生了水合作用所致。
结晶动力学研究结果显示
结论
本研究通过微流控技术和反溶剂沉淀法，成功制备出了含有5-ASA纳米晶体的单分散、pH响应型纳米嵌微囊。该微囊不仅能够实现高载量的药物输送，还具有精确的pH触发释放功能，同时还能消除多分散系统带来的动力学干扰。研究人员还对这种微囊的药物载量特性、pH触发机制以及生物安全性进行了全面评估，研究结果如下
作者贡献说明
苏伟光：概念构思、正式分析、资金申请、实验研究、方法设计、项目管理、监督指导、结果验证、论文初稿撰写。梁建斌：论文初稿撰写、数据可视化、数据整理、正式分析、实验研究。王大为：方法设计、实验研究、数据整理。丁杰蒙：实验研究。Siegfried Yeboah、田兰和张瑞瑞：论文修改与润色。徐青和王丽：监督指导、论文修改与润色。
资助情况
本研究得到了以下机构的支持：济南市科学技术局提供的资助[项目编号：202333015]；山东省重点研发计划提供的资助[项目编号：2022CXGC020501、2025TSGCCZZB0020、2025TSGCCZZB0017]；以及山东省泰山学者基金的资助[项目编号：tstp20221125]。
利益冲突声明
所有作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知利益冲突或个人关系。
致谢
作者们要特别感谢山东中医药大学的几位同事：孙博宇在高效液相色谱分析方面提供了技术支持，而田涛和卢新月则在动物实验的开展过程中给予了大力协助。
Weiguang Su|Jianbin Liang|Dawei Wang|Siegfried Yeboah|Jiemeng Ding|Tian Lan|Ruirui Zhang|Qing Xu|Li Wang
