综述：变革癌症治疗：通过生物创新与人工智能针对肿瘤微环境的综合策略

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Transforming Cancer Treatment: Integrative Strategies Targeting the Tumor Microenvironment through Biological Innovation and Artificial Intelligence

　　摘要：癌症已不再被视为仅仅是肿瘤内在基因改变的结果，而是一种由复杂且不断变化的肿瘤微环境所维持的疾病。肿瘤微环境是一个有序且动态的生态系统，其中恶性细胞持续与免疫细胞群、基质成分、血管网络、细胞外基质组分以及可溶性介质相互作用。这些相互作用对肿瘤的起始、进展、免疫逃逸以及转移过程起着关键调控作用。本综述全面探讨了不同类型肿瘤中肿瘤微环境的细胞及无细胞结构特征，重点分析了其空间组织结构、代谢重编程、机械特性以及免疫调节功能。肿瘤微环境的主要特征包括缺氧驱动的缺氧诱导因子稳定状态、氧化应激引起的免疫功能障碍、营养物质竞争、细胞外基质重塑以及血管异常。这些相互关联的过程共同形成了具有免疫抑制作用且对抗疗法具有抵抗力的微环境，进而促进肿瘤的血管生成、侵袭和转移。此外，本文还阐述了当前治疗策略如何逐渐利用肿瘤微环境的弱点，例如免疫检查点抑制剂、嵌合抗原受体T细胞等过继细胞疗法、抗体类药物以及合理的联合治疗方案。新兴的计算技术和人工智能方法正在助力整合基因组学、空间生物学和临床数据，从而更精准地对患者进行分型，并识别出可干预的微环境靶点。尽管已有诸多进展，但肿瘤异质性、适应性耐药机制以及临床前研究结果难以转化为持久的临床疗效等问题依然存在。未来的研究需结合空间系统生物学、代谢组学和机械生物学知识以及先进的人类相关建模平台，以实现针对特定情境的精准肿瘤微环境调控。深入理解肿瘤与微环境的共同进化规律，对于开发能够带来持久临床疗效的新一代治疗策略至关重要。

引言：癌症研究已从以肿瘤细胞为中心的观点，发展为将肿瘤视为复杂且具有适应能力的生态系统的综合框架（Parekh等人，2022年）。在现代视角下，恶性肿瘤的发生与发展不仅受癌细胞内在的基因和表观遗传变化影响，还取决于癌细胞与肿瘤微环境之间动态的相互作用（Li等人，2023年）。肿瘤微环境由多种免疫细胞和基质细胞组成，这些细胞嵌入在经过改变的细胞外基质中。该环境中还存在异常的血管和淋巴管，同时受到氧气、营养物质、代谢物以及机械应力梯度的影响，而这些因素在不同区域并不一致（Glaviano等人，2025年）。所有这些特性共同构成了选择压力，影响着肿瘤细胞的克隆进化、表型可塑性、免疫逃逸能力、转移潜能以及治疗耐药性。越来越多的研究认为，许多具有临床意义的肿瘤特征，如对系统性治疗和免疫治疗的耐药性，其实源于肿瘤与微环境之间的相互作用，而不仅仅是由肿瘤细胞的基因特征决定的（Wang等人，2023年）。实体瘤由多细胞结构构成，其中包括恶性细胞，以及非恶性的免疫细胞（如T淋巴细胞、B细胞、NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞和髓源性抑制细胞）、基质细胞（包括癌相关成纤维细胞、内皮细胞、周细胞、间充质基质细胞和脂肪细胞），还有根据所在器官不同而有所差异的组织驻留细胞群（Turlej等人，2025年）。这些细胞元素还与无细胞成分相互关联，后者包括细胞外基质蛋白、蛋白聚糖、可溶性细胞因子/趋化因子、生长因子以及细胞外囊泡（EVs）（Althobiti，2025年）。因此，肿瘤微环境的功能并非其各组成部分简单相加的结果，而是源于细胞间的相互作用以及它们在空间中的排列方式。现代研究强调，肿瘤微环境既是肿瘤生长的原因，也会影响各种治疗手段的效果，比如免疫检查点阻断、靶向药物以及联合治疗方案（Bilotta等人，2022年）。从机制层面来看，肿瘤微环境通过以下途径影响肿瘤的发展：（i）免疫调节机制，限制细胞毒性效应细胞的活性；（ii）基质重塑过程，改变组织结构以及药物输送方式；（iii）血管异常，导致缺氧并阻碍免疫细胞浸润；（iv）代谢竞争和废物积累，削弱抗肿瘤免疫功能（De Visser和Joyce，2023年）。这种生态学视角越来越得到实验研究和计算研究的支持，这些研究将肿瘤视为“代谢生态系统”，在这种系统中，恶性细胞、基质细胞和免疫细胞之间的代谢分工以及营养物质分配，使得肿瘤能够在不利环境下存活下来（Desai等人，2025年）。将肿瘤微环境生物学知识转化为实际治疗方法的一个主要障碍，是肿瘤内部及不同区域之间微环境状态的巨大差异。肿瘤微环境的组成和功能会因肿瘤起源的组织类型、致癌驱动因子、疾病分期、之前的治疗历史以及宿主的相关特征（如年龄、全身炎症状态、代谢状况和微生物组的影响）而有所不同（Weng等人，2025年）。重要的是，肿瘤微环境并非一成不变：在癌症发生、接受治疗以及转移过程中，免疫细胞浸润、基质活化以及血管重塑都在持续发生变化。这种动态的可塑性意味着，在治疗压力作用下可能会形成有利于肿瘤生长的微环境，而最初对治疗有反应的肿瘤也可能会随着时间发展出具有耐药性的微环境（Kim，2026年）。最近的技术进步使得这种差异性可以被测量出来。单细胞RNA测序技术彻底改变了对免疫细胞和基质细胞多样性的认知，揭示了此前未被发现的多种功能状态（如疲惫型T细胞亚型、巨噬细胞的极化谱系、具有不同分泌功能的癌相关成纤维细胞亚群）（Li等人，2022年）。然而，仅靠单细胞RNA测序无法获取空间信息，因此难以推断出那些具有抑制作用的微环境的实际空间分布情况（如免疫细胞被排除在外的肿瘤边缘、三级淋巴结构、缺氧核心区域以及血管周围的免疫细胞聚集区）（Adema等人，2024年）。空间转录组学和多模态空间分析技术则弥补了这一缺陷，它们能够将基因表达和细胞状态与组织结构相对应，从而直接研究细胞之间的邻近关系以及空间结构如何影响肿瘤的恶性发展过程（Gulati等人，2025年）。从单纯列出不同类型的细胞，到能够精确描述空间结构的肿瘤微环境生态学，这一转变极大地推动了该领域的发展。将单细胞RNA测序与空间转录组学相结合尤其具有革命性意义。最新研究表明，通过联合分析可以发现那些在空间上具有特定分布的相互作用节点（如癌相关成纤维细胞-髓源性细胞-内皮细胞构成的微环境）、识别出免疫功能障碍的梯度，以及了解肿瘤细胞的状态是如何与特定基质细胞功能相互关联的，而这些基质细胞功能又会影响肿瘤的侵袭能力和治疗耐药性（Rajdeo等人，2024年）。与此同时，新兴的3D空间分析技术将细胞外基质成像与空间转录组学相结合，进一步揭示了细胞外结构与细胞状态的空间分布如何共同决定肿瘤的免疫逃逸能力和进展速度。这些技术有助于更深入地理解“免疫热肿瘤”与“免疫冷肿瘤”的差异，因为它们能够明确显示免疫细胞相对于肿瘤病灶、基质屏障以及血管结构的位置，而这些特征与肿瘤对免疫检查点阻断治疗的反应密切相关（Pentimalli等人，2025年）。免疫检查点抑制剂的临床疗效不仅凸显了肿瘤与免疫系统相互作用的重要性，同时也暴露出那种简单化的免疫疗法观念的局限性（Dall’Olio等人，2022年）。许多恶性肿瘤都对免疫检查点阻断治疗表现出一定的耐药性，即便最初对治疗有反应的肿瘤，也可能随后出现耐药性。当前研究中的一个重要问题是，肿瘤对免疫检查点阻断治疗的反应不仅取决于肿瘤的抗原性（如突变负荷），还受到微环境特征的影响，包括免疫细胞的排斥作用、具有抑制作用的髓源性细胞浸润、基质屏障的形成、缺氧状态以及代谢限制等因素（Zhou等人，2022年）。如今，肿瘤微环境越来越被视为一种能够调节治疗反应的组成部分，它既可能在免疫检查点抑制剂的作用下促进免疫系统的重新激活，也可能起到抑制作用。缺氧就是一个典型的例子，它展示了微环境特征如何从根本上改变免疫功能。由于肿瘤快速增殖以及血管结构异常，会导致氧气水平下降，进而激活缺氧诱导因子信号通路，从而改变癌细胞和免疫细胞的正常功能（Mirchandani等人，2025年）。最新研究指出，缺氧诱导因子介导的转录程序会增强免疫检查点蛋白的表达，诱导具有免疫抑制作用的髓源性细胞极化，激活促血管生成的信号通路，并推动代谢重塑，进而帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸和耐药性（Li等人，2026年）。与缺氧相关的“缺氧诱导因子信号轴”将血管生成、代谢调控和免疫调节整合为一个协同的应激反应系统，有助于提升肿瘤的适应性。因此，缺氧不仅是肿瘤核心区域的生理特征，也是一种分子层面的机制，它有助于形成免疫抑制性的微环境，从而导致治疗失败（Chen等人，2023年）。肿瘤会对入侵的免疫细胞造成严重的代谢压力。在许多实体瘤中，营养物质的缺乏（如葡萄糖、氨基酸）、代谢产物的积累（如乳酸）以及高浓度的腺苷都会阻碍细胞毒性淋巴细胞的增殖、细胞因子的产生以及其在肿瘤内的存活时间（Ouyang等人，2025年）。最新的研究将这些现象视为一种生态学上的竞争，即恶性细胞和基质细胞会争夺有限的资源，并刻意改变肿瘤微环境以抑制免疫细胞的监视功能。这种代谢性免疫抑制与缺氧和血管功能障碍密切相关，三者形成了一个相互强化的恶性循环：缺氧会促进糖酵解和乳酸的生成；乳酸则会降低微环境的pH值，并影响髓源性细胞的极化方向；而异常的血管结构则会进一步加剧缺氧，同时阻碍药物和免疫细胞的运输（Mittal等人，2025年）。在这种背景下，代谢重塑既是肿瘤适应环境的一种表现，也具有潜在的治疗价值，不过这一价值往往会被宿主的毒性反应以及免疫效应细胞本身的正常代谢需求所干扰。除了可溶性信号分子和代谢变化之外，肿瘤的细胞外基质和组织力学特性也会发生显著改变。细胞外基质的过度沉积、胶原蛋白的交联以及基质结构的改变，都会增加组织的硬度与间质压力，进而影响细胞的迁移能力、血管的血液灌注功能、免疫细胞的移动以及药物的输送效率（Deng等人，2022年）。越来越多的研究表明，肿瘤微环境中的力学异常并非只是肿瘤增殖的被动结果，而是通过机械转导途径主动调控基因转录过程的（Mierke，2024年）。具体而言，整合素、黏着斑信号传导以及细胞骨架所感知的硬度变化，能够激活YAP/TAZ转录共激活因子，这些因子会促进细胞的增殖和存活，增强肿瘤的侵袭能力，同时也有助于提高肿瘤对治疗的耐药性（Pardo等人，2025年）。虽然YAP/TAZ通路在多种疾病中都存在，但最新的机械生物学研究指出，力量诱导的适应性变化越来越被认为是实体瘤产生治疗耐药性的重要原因，这也促使人们开始探索“机械治疗”策略，即通过调整肿瘤微环境的物理结构或破坏与力量感知相关的信号通路来发挥治疗效果（Koutsi等人，2025年）。早期关于肿瘤微环境的研究的一个局限在于，往往将细胞因子、生长因子以及不同类型的细胞视为相互独立的变量来研究（Abdul-Rahman等人，2024年）。而现代的空间分析方法则将肿瘤微环境视为由多个具有特定空间关系的“微区域”组成的整体，这些微区域的形成取决于细胞之间的邻近程度、组织结构以及细胞状态的共存情况（Chen等人，2024年）。这种思维方式的转变不仅仅是描述性的，它还会直接影响我们对肿瘤机制的理解。例如，巨噬细胞的抑制作用不仅与其自身的转录特征有关，还与其在空间上相对于T细胞和肿瘤病灶的位置密切相关；同样，癌相关成纤维细胞的功能也可能因为空间布局、产生的细胞外基质数量以及与血管结构的关联程度不同，而对肿瘤的生长起到促进或抑制作用（Piwocka等人，2024年）。图1. 基于空间转录组学的最新研究越来越重视空间依赖性，表明肿瘤的演化过程与特定空间位置的特殊微环境形成密切相关，比如肿瘤的侵袭边缘、缺氧核心区域以及血管周围的免疫微域等（Seferbekova等人，2023年）。细胞外囊泡则为肿瘤内部以及肿瘤与远处器官之间的远距离通信提供了新的可能。细胞外囊泡能够携带微RNA、蛋白质和各种代谢物质，这些物质可以改变基质细胞和免疫细胞的功能，促进免疫抑制作用，进而有助于形成肿瘤转移前的适宜微环境（Li等人，2024年）。尽管目前人们已经普遍认识到细胞外囊泡在肿瘤微环境信号传导中的作用，但在区分那些起主导作用的细胞外囊泡功能与仅仅是伴随出现的标志物方面，仍然存在很大困难，尤其是在那些难以进行时空采样分析的癌症研究中。近年来，免疫疗法领域的进展表明，不同类型的肿瘤中，影响治疗反应的微环境因素可能存在显著差异，而且那些在临床前模型中表现良好的干预措施，由于免疫环境、基质结构以及治疗诱导的适应性变化的不同，在实际患者身上可能并不奏效（Zhang等人，2022年）。临床前研究结果与实际临床疗效之间的差距，促使人们重新关注以下几方面的研究：（i）更贴近人体真实情况的模型构建，比如与免疫细胞/基质细胞共同培养的类器官模型、离体肿瘤切片培养模型等（Polak等人，2024年）；（ii）对患者肿瘤在治疗前后的纵向和空间分布特征进行详细分析（Wu等人，2024年）；（iii）开发能够整合多组学数据和空间数据的计算模型，从而在复杂的肿瘤微环境系统中确定因果关系（Mukherjee等人，2025年）。在这方面，人工智能和机器学习技术正逐渐被应用于数字病理学和空间组学领域，用于量化免疫细胞的分布情况，识别微环境中的反应信号，以及预测治疗的疗效。最新研究指出，当人工智能与高质量的地理和临床注释相结合时，其效用才能得到最佳发挥，从而实现从“黑箱预测”向可解释模型的转变，这类模型能够提出可行的操作流程和组合方法（Meroueh等人，2025年）。鉴于以微环境为靶点的技术和治疗策略的快速发展，当前的综述不仅需要阐述肿瘤微环境包含哪些成分，还需说明其作为一个不断演变的系统是如何运作的。因此，本文综述了：（i）肿瘤微环境中的主要细胞成分和非细胞成分；（ii）缺氧、代谢压力、氧化损伤、血管功能障碍以及机械重塑等生理和生物物理特征；（iii）这些特征在原发肿瘤进展和转移过程中的作用；（iv）针对微环境脆弱性的治疗策略。此外，本文还重点介绍了空间生物学以及借助人工智能绘制肿瘤微环境结构的最新进展，最后指出了目前尚未解决的问题和方法学障碍，这些问题包括微环境的异质性、现有模型的局限性，以及对具有纵向特征、空间分辨率高的临床数据集的需求。

肿瘤微环境的发展
癌细胞通过招募并重新编程非恶性宿主细胞，同时改变血管结构和细胞外基质，主动营造出有利于自身生长的肿瘤微环境（De Visser和Joyce，2023年）。癌细胞与肿瘤微环境中的招募来的非癌细胞以及原本就存在的非癌细胞之间的相互作用，是推动这一复杂动态过程的主要力量（Yang等人，2023年）。在计算分析和建模技术方面的最新进展也为理解肿瘤微环境提供了有力支持。

肿瘤微环境的组成
肿瘤微环境由多种类型的细胞构成，包括免疫细胞、癌症相关成纤维细胞、内皮细胞、周细胞以及其他各种组织驻留细胞（Li等人，2023年；Yang等人，2024年）。这些成分在肿瘤的生物学过程中各自发挥着不同的作用，如表1所示。例如，巨噬细胞、T细胞和树突状细胞等免疫细胞，其功能可能因激活状态及所接收的信号不同而表现为促进肿瘤生长或抑制肿瘤生长。

肿瘤微环境的特征与性质
缺氧是肿瘤微环境最关键的特性之一，它会从根本上改变癌症的生物学特性和治疗反应（Desai等人，2025年）。这一现象是经过数十年研究才被发现的，早在六十多年前，科学家们就发现缺氧的癌细胞会对放射治疗产生抗性。肿瘤缺氧的产生源于恶性组织混乱无序的生长模式，这种模式会导致……

肿瘤微环境在肿瘤发展与进展中的作用
原发肿瘤的发展是一个多阶段的生物过程，其驱动因素不仅有癌细胞自身的基因突变，还有肿瘤微环境的持续重塑（Hanahan，2026年）。越来越多的证据表明，恶性细胞与其周围的微环境从肿瘤发生的早期阶段就开始共同进化，形成相互作用的信号网络，这些网络影响着肿瘤的起始、扩张、免疫监视，以及最终向侵袭性肿瘤的进展。

转移级联过程：从转移前生态位的形成到休眠-生长转变
癌症转移是一个复杂的多步骤生物过程，也是导致大多数癌症相关死亡的原因。在这一过程中，恶性细胞依次从原发肿瘤部位转移到远处器官，在那里形成继发性病灶。转移过程包括几个关键阶段：转移前生态位的形成、局部侵袭、进入血管、在血液循环中存活、离开血管，最后在目标部位定植并可能……

新兴的癌症治疗策略：从靶向治疗到人工智能驱动的药物发现
癌症治疗的进展越来越倾向于从广泛的细胞毒性方法转向利用特定分子和免疫学脆弱点的策略。然而，现在人们已经意识到，仅仅针对癌细胞本身是远远不够的。恶性细胞存在于复杂的肿瘤微环境中，而这个微环境会直接影响治疗效果。正如前文所述，肿瘤微环境会带来代谢压力，建立免疫抑制网络，还会造成机械上的限制……

批判性观点
尽管在理解肿瘤微环境方面取得了显著进展，但目前很多研究仍然孤立地探讨其各个组成部分，如免疫细胞、缺氧、代谢、细胞外基质重塑和血管生成等（Yuan等人，2023年；Du等人，2024年）。在我们看来，这种还原论的做法低估了肿瘤微环境的双重性、动态性以及各要素之间的相互关联性。肿瘤的进展并非由单一的微环境因素决定，而是……

结论
如今，肿瘤微环境已被视为一个动态且高度有序的生态系统，它在很大程度上影响着癌症的进展、转移以及治疗反应。恶性细胞、免疫细胞群、间质成分、血管结构以及细胞外基质之间的相互作用，会创造出缺氧、代谢竞争激烈且存在机械限制的环境，这些环境有助于癌细胞逃避免疫系统的攻击并产生治疗抗性。空间分析技术、单细胞技术等方面的进步，为深入研究肿瘤微环境提供了新的可能。

伦理声明
无

利益冲突
作者声明没有利益冲突。

作者贡献
R.L.和T.N.共同确定了综述的主题并规划了手稿的结构。R.L.负责进行文献检索并撰写手稿的初始章节。T.N.则在对整个手稿的批判性分析、写作和修改工作中发挥了重要作用。两位作者都参与了最终版本的手稿审定。

未引用的参考文献
(Liu等人，无日期)

资金支持
无

利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或可能影响本文研究结果的个人关系。

Riffat Latif是美国南达科他州立大学药学系的一名博士候选人，她的研究重点是开发针对机械敏感离子通道（Piezo1）的新型癌症治疗方法，以此来抑制癌症转移并调节肿瘤微环境。除了在肿瘤学领域的研究之外，她还在基于纳米技术的先进药物递送系统设计及开发方面拥有丰富的经验，这类递送系统包括可溶解的微针贴片。

Riffat Latif|Taufiq Nawaz
美国南达科他州立大学药学系，布鲁金斯市，57007，南达科他州