《Food Hydrocolloids》：Nano-Engineered Hydrocolloid-Based Delivery Systems for Natural Flavonoids: From Structural Diversity to Bioavailability Enhancement and Therapeutic Applications
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摘要天然黄酮类化合物具有显著的生物活性，但由于溶解度差、稳定性低以及生物利用度低等缺陷，其应用受到极大限制。本综述系统总结了黄酮类化合物的结构分类，并全面介绍了各类基于水胶体的递送系统，包括自组装纳米颗粒、乳剂、水凝胶、微粒、金属-有机框架、响应型系统以及仿生载体。与以往的综述不
摘要
天然黄酮类化合物具有显著的生物活性，但由于溶解度差、稳定性低以及生物利用度低等缺陷，其应用受到极大限制。本综述系统总结了黄酮类化合物的结构分类，并全面介绍了各类基于水胶体的递送系统，包括自组装纳米颗粒、乳剂、水凝胶、微粒、金属-有机框架、响应型系统以及仿生载体。与以往的综述不同，本文系统地比较了各种递送系统在黄酮类化合物递送中的应用、功能特性及治疗效果，涵盖了癌症、神经退行性疾病、心血管疾病、代谢紊乱、炎症损伤以及传染病等多种疾病场景。此外，我们还指出了天然黄酮类化合物在精准医疗和功能性食品应用中面临的关键挑战，包括生物安全性评估、大规模生产、标准化表征以及临床验证等问题。本综述旨在为黄酮类化合物递送系统的合理设计提供系统性的指导，推动其在精准医疗和功能性食品领域的应用。
引言
天然黄酮类化合物是一类结构多样的多酚类物质，广泛存在于水果、蔬菜以及植物性饮料中。它们不仅作为重要营养素备受关注，还具有强大的治疗作用。黄酮类化合物具备多种生物活性，如强大的抗氧化、抗炎和免疫调节作用，因此被视为预防和治疗癌症、神经退行性疾病以及心血管疾病等常见慢性病的理想候选物。然而，由于一些基本的物理化学和生物学障碍，黄酮类化合物的巨大治疗潜力难以充分发挥。它们本身的疏水性、化学不稳定性、较低的口服生物利用度以及快速的体内代谢，都严重制约了其向目标部位的有效递送以及临床应用[1]。例如，槲皮素和表没食子儿茶素没食子酸酯等黄酮类化合物的分子大小和疏水性会降低其溶解度和吸收率，导致其在胃肠道中降解，且分布不具有针对性。
为解决这些复杂的递送难题，需要创新的材料解决方案。先进的材料科学为黄酮类化合物的递送带来了革命性的变化，人们开始从传统方法转向设计复杂的纳米工程化递送平台。这类前沿系统包括纳米颗粒、响应型金属-有机框架、仿生载体以及功能性水凝胶，它们都是为克服黄酮类化合物的固有缺陷而设计的[2]。通过利用先进的材料特性和设计原理，这些递送平台能够：（1）显著提高黄酮类化合物的溶解度和稳定性；（2）延长其在体内的循环时间，同时避免被机体清除；（3）实现时空可控的释放（可由肿瘤微环境或炎症组织中的pH值、活性氧或酶触发）；（4）精准定位到病变部位。这种多方面的工程设计大幅提升了黄酮类化合物的治疗效果，同时降低了脱靶毒性，从而充分发挥其临床潜力[3]。
本综述填补了以往研究中的空白：大多数现有综述要么单独讨论黄酮类化合物的药理特性，要么探讨载体材料的开发，缺乏对黄酮类化合物结构特征与合理水胶体载体设计之间的系统整合。为解决这一问题，我们首先系统阐述了天然黄酮类化合物的结构分类。接着，总结了各类纳米/微尺度递送平台的设计方法、材料优势及功能机制。此外，我们还分析了这些载体如何克服黄酮类化合物的递送缺陷，提升其在癌症、神经退行性疾病、心血管疾病和代谢紊乱等各种慢性疾病中的体内治疗效果。不过，目前仍有若干关键的技术障碍阻碍着基于水胶体的黄酮类化合物递送系统在临床和食品工业中的应用。监管方面的难题是一个主要障碍，因为针对含有纳米材料的食品或生物制品的监管指南，如美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局制定的指南，尚不完善，缺乏统一的安全性评估、生物分布验证以及长期生物相容性标准。与此同时，制造规模的扩大也构成了另一个瓶颈：实验室规模的自我组装、乳化和水凝胶制备方法往往成本高昂、耗时较长，而且难以在大规模生产过程中保持一致的粒子大小、包封效率以及可控的释放行为。必须解决这些监管和技术上的限制，才能将实验室的研究成果转化为实际的功能性食品和可临床使用的产品。此外，基于水胶体的黄酮类化合物递送系统在转化为商业功能性食品时，还面临着食品领域特有的障碍。首先，食品安全评估存在不足：根据食品毒理学指南，纳米级水胶体颗粒的长期口服慢性毒性以及胃肠道累积效应尚未得到充分验证；其次，食品加工过程中的适应性问题：食品制造过程中的高温杀菌、挤压以及发酵操作容易破坏包封黄酮类化合物的载体微观结构及其可控释放能力；第三，监管标准缺失：与成熟的药物审批制度不同，目前全球范围内对于纳米强化功能性食品的统一标准还不完善，这限制了这类产品从实验室配方走向商业化食品的发展。
通过梳理现有的研究进展以及尚未解决的关键问题，本综述阐明了先进材料如何将天然黄酮类化合物的研究成果转化为实用的精准医疗应用和产品。
章节要点
黄酮类化合物的分类
天然黄酮类化合物是指具有2-苯基色酮核心结构的化合物。通常来说，这类化合物是由两个苯环（A环和B环）通过中央的三碳链连接而成的[4]。根据中央三碳原子的氧化程度、是否呈环状以及B环的连接方式，黄酮类化合物可分为12个主要类别：黄酮酮、黄酮醇、黄烷酮、黄烷醇、异黄酮、异黄烷酮、花青素等。
纳米/微尺度递送策略
为克服黄酮类化合物生物利用度低和稳定性差的缺陷，纳米递送系统成为提升其治疗效果的关键手段。通过构建智能递送系统，不仅可以提高黄酮类化合物的溶解度和稳定性，还能实现靶向递送和响应式释放，从而最大限度地发挥其治疗作用，同时减少全身毒性。近年来，纳米技术的快速发展为这类递送系统的开发提供了多种新的可能性。
纳米/微尺度黄酮类化合物系统的临床应用
基于上述组装策略的黄酮类化合物递送系统，进一步提升了黄酮类化合物的健康益处。黄酮类化合物具有多种生物活性，如抗氧化、抗炎、抗凋亡和免疫调节作用，因此在癌症、炎症、神经退行性疾病以及心血管疾病等重大疾病的预防和治疗中发挥着重要作用。纳米递送系统则进一步提高了黄酮类化合物的生物利用度和靶向性。
结论
本综述总结了天然黄酮类化合物的分类规则，明确了黄酮类化合物的结构特征与合理载体设计之间的内在联系。现有研究表明，各种纳米工程化的水胶体载体能够有效克服黄酮类化合物的固有缺陷。这些载体不仅提高了黄酮类化合物的溶解度和化学稳定性，还能实现定点可控释放，进而提升其在治疗方面的效果。
作者贡献说明
王月明：综述与编辑、初稿撰写、可视化分析、方法学研究、数据整理、概念构思。张阿明：综述与编辑、研究指导、资源提供、项目管理、方法学研究、资金获取、概念构思。楚文杰：研究实施、数据整理。齐成良：可视化分析。周天行：可视化分析、软件应用。潘宇：研究实施。王宇涵：研究实施。王成阳：研究实施。刘渊：撰写工作——
未引用参考文献
23.; 24.; 54.; 99..
致谢
本研究得到了中国国家自然科学基金（项目编号：82403893）的资助，同时也要感谢上海交通大学的新教师启动计划（项目编号：24X010502907）提供的支持。
王月明|张阿明|楚文杰|齐成良|周天行|潘宇|王宇涵|王成阳|刘渊|王文丽
中国上海200240，上海交通大学农业与生物学院食品科学与技术系
