《Journal of Hematology & Oncology》：The KRAS targeting revolution in metastatic pancreatic cancer: insights from the landmark RASolute-302 trial and emerging allele-specific strategies at ASCO 2026
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转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）的生存期长期以来受到传统化疗所决定的惨淡的二线治疗天花板的限制。然而，来自ASCO 2026年会的突破性数据和III期RASolute-302试验的发表标志着向靶向KRAS抑制的明确转变。本研究信件强调了首创的泛RAS（ON）抑
转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）的生存期长期以来受到传统化疗所决定的惨淡的二线治疗天花板的限制。然而，来自ASCO 2026年会的突破性数据和III期RASolute-302试验的发表标志着向靶向KRAS抑制的明确转变。本研究信件强调了首创的泛RAS（ON）抑制剂daraxonrasib（RMC-6236）在二线mPDAC中与化疗相比，几乎使中位总生存期（13.2个月对比6.6个月）和无进展生存期翻倍，从而确立了新的治疗标准。同时，研究人员评估了ASCO 2026年会上旨在优化靶点参与度和安全性的新兴等位基因特异性策略。这些策略包括选择性KRAS G12D抑制剂DN022150，以及将G12D抑制剂HRS-4642与抗PD-L1抗体adebrelimab或靶向Nectin-4的抗体偶联药物（ADC）进行配对的充满前景的横向联合策略。此外，研究人员还探讨了KRAS G12C人群，在该人群中法尼基转移酶共抑制（darlifarnib联合adagrasib）成功绕过了适应性耐药。最终，mPDAC的治疗格局正朝着量身定制的基因组框架过渡。未来的成功将依赖于在实时液体活检的指导下，优化泛RAS药物和等位基因特异性药物的临床序贯或联合使用，以永久消除耐药性并将mPDAC转化为可管理的分子实体。
转移性胰腺导管腺癌（mPDAC，一种起源于胰腺导管上皮细胞的恶性肿瘤）在实体瘤中预后最差，是一项重大的治疗挑战。超过90%的病例由致癌性KRAS突变驱动，由于其特定突变等位基因的高异质性、旁路信号逃逸途径以及极其恶劣的促结缔组织增生性微环境，该肿瘤长期以来被认为是“不可成药”的。几十年来，二线治疗一直由传统“一刀切”的化疗主导，导致预后极差，中位总生存期（OS）仅为4至6个月，中位无进展生存期（PFS）为3至4个月，总缓解率（ORR）约为10%。由于传统化疗遭遇瓶颈，且随着对致癌驱动基因研究的深入，开展针对KRAS的靶向治疗研究成为打破生存天花板的关键。研究人员开展并报道了多项关于KRAS靶向治疗的临床试验，发现泛RAS抑制剂和等位基因特异性抑制剂均能显著改善患者预后，并得出 结论：靶向（K）RAS抑制应成为mPDAC二线治疗的新标准，这对彻底改变mPDAC的治疗格局具有重要意义。该论文发表在《Journal of Hematology》。
本研究主要基于多项关键临床试验数据展开。关键技术方法包括：基于全球多中心随机III期RASolute-302试验队列（纳入500例二线mPDAC患者）评估泛RAS抑制剂单药疗效；基于I/IIa期临床试验队列（纳入56例晚期实体瘤患者，其中66.1%为胰腺癌）评估选择性抑制剂活性；以及基于I/II期临床试验与特定mPDAC队列，开展抑制剂与免疫检查点抑制剂及靶向药物的横向与纵向联合策略研究。
RASolute-302基准与泛RAS疗效
通过全球、随机III期RASolute-302试验评估泛RAS抑制剂daraxonrasib（RMC-6236）在500例二线mPDAC患者中的疗效，发现daraxonrasib结合亲环素A并阻断野生型和突变型RAS蛋白的活性状态。在携带RAS G12突变的患者中，daraxonrasib将中位OS翻倍至13.2个月（化疗组为6.6个月），PFS同样翻倍至7.3个月（化疗组为3.5个月），ORR达到33.2%。该研究表明，广谱抑制RAS活性状态可成功绕过传统适应性耐药，奠定了其作为二线治疗新标准的地位，且安全性良好。
新兴等位基因特异性方案与未来展望
针对KRAS G12D突变，通过I/IIa期研究证实新型选择性小分子抑制剂DN022150展现出强效抗肿瘤活性，ORR达37.5%。通过I/II期横向联合策略研究发现，高亲和力G12D抑制剂HRS-4642联合抗PD-L1抗体adebrelimab获得了48.5%的确认ORR；同时HRS-4642联合靶向Nectin-4的抗体偶联药物（ADC）SHR-A2102也展现出令人鼓舞的疗效。针对KRAS G12C人群，通过FIT-001试验探讨法尼基转移酶抑制剂darlifarnib联合adagrasib，成功绕过由mTORC1信号传导介导的适应性耐药，在mPDAC队列中实现了60%的ORR和100%的疾病控制率（DCR）。
总结与结论
泛RAS抑制剂可预防上游适应性反馈，但治疗窗口较窄；等位基因特异性策略能最大程度保留健康组织，但需联合干预以克服旁路逃逸。研究的最终 结论指出，mPDAC的治疗正向量身定制的基因组框架过渡，未来必须借助实时液体活检指导克隆演化，优化泛RAS药物和等位基因特异性药物的临床序贯或联合方案，以永久消除适应性耐药，将mPDAC转化为可管理的分子实体。
