法尼醇X受体缺失通过GutFXR–FGF15–PPARγ–VEGFα–MDSC轴促进结直肠癌肝转移

《Molecular Medicine》：Loss of Farnesoid X Receptor promotes colorectal liver metastasis via the GutFXR–FGF15–PPARγ–VEGFα–MDSC axis

　　

摘要

背景

结直肠癌（CRC）及其肝转移（CRLM）给癌症治疗带来了巨大挑战。为寻找更有效的疗法，我们研究了法尼醇X受体（FXR，Nr1h4）在肿瘤-肝脏微环境中的作用，这一领域具有巨大的治疗潜力，但至今研究尚不充分。

方法

利用CRLM的临床前小鼠模型，我们对FXR的表达及其在调节肿瘤-肝脏微环境中的功能意义进行了全面评估。所采用的技术包括组织学分析、单细胞测序、免疫组化（IHC）、流式细胞术（FCM）和酶联免疫吸附试验（ELISA）。此外，还通过抗体耗竭实验以及抑制剂和拮抗剂的使用，来阐明FXR在结直肠癌肝转移中的作用机制。

结果

我们的研究结果表明，FXR基因敲除或使用熊去氧胆酸（UDCA）会促进CRLM的发展。单细胞测序、流式细胞术和抗体耗竭实验显示，FXR通过改变肝脏微环境影响CRLM的预后，而髓系来源的抑制细胞（MDSCs）被确定为这一过程中的主要细胞介质。从机制上来看，肠道FXR-FGF15-PPARγ-VEGFα-MDSC轴在MDSC的积累中起着关键作用，进而推动结肠癌的肝转移。

结论

我们的研究发现了FXR在调节肝脏微环境及影响CRLM进展方面的新功能。针对肠道FXR-FGF15-PPARγ-VEGFα-MDSC轴进行治疗，可能为预防和治疗CRLM提供有效的策略。

图形摘要