1型糖尿病患者粪便弹性蛋白酶水平低下的高流行率与糖尿病病程相关，但与食物摄入或临床症状的显著改变无关

《Diabetologia》：High prevalence of low faecal elastase levels in individuals with type 1 diabetes is associated with diabetes duration but not with marked alterations in food intake or clinical symptoms

　　

目的/假设：尽管外分泌胰腺功能不全（EPI）被认为在1型糖尿病中常见，但关于EPI与1型糖尿病参数或食物摄入及腹部症状的关系知之甚少。描述EPI个体有助于预防EPI相关并发症，如吸收不良和骨质疏松。方法：研究人员在一个包含443名1型糖尿病个体的横断面队列中（62%女性，中位年龄42岁[IQR 29–54]，平均BMI 25±4 kg/m²，中位糖尿病病程16年[IQR 6–29]），使用线性回归和泊松回归模型，将粪便弹性蛋白酶（FE）水平（作为EPI标志物）与1型糖尿病参数和临床特征关联。结果：平均FE水平（±SD）为349.5±146.8 μg/g粪便。多个变量与较低FE水平独立相关：年龄较大（每10年?10.97 μg/g粪便；95% CI ?21.02, ?0.92）、较长糖尿病病程（每10年?13.09 μg/g；95% CI ?23.54, ?2.64）、较高HbA_1c（每1 SD增加FE水平?1.44 mmol/mol，95% CI ?2.59, ?0.30）、男性（?54.07 μg/g；95% CI ?81.41, ?26.73）和吸烟（?85.06 μg/g；95% CI ?128.52, ?41.60）。在线性分析中，研究人员未发现FE水平与残余β细胞功能标志物、肝病、宏量营养素摄入或胃肠道症状之间的关联证据。使用200 μg/g粪便的截断值，发现76名个体（17%）患有EPI，这与HbA_1c升高4.31 mmol/mol（0.39%）（95% CI 1.35, 7.26）、平均血糖升高8%（95% CI 2, 14）、纤维摄入降低9%（95% CI 1, 17）和能量摄入降低8%（95% CI 1, 15）相关。结论/解释：在这个相对健康的1型糖尿病个体群体中，缺乏与临床参数关联的证据，不支持将FE用于常规EPI筛查。然而，低FE水平的高流行率及其与较低食物摄入和较高血糖水平的关联，证明需要临床关注EPI及其并发症，尤其是在病程较长的个体中。

**研究背景与问题**
1型糖尿病（type 1 diabetes）传统上被认为主要由T细胞介导的β细胞破坏驱动，导致危及生命的胰岛素缺乏。然而，外分泌胰腺异常及外分泌胰腺功能不全（exocrine pancreatic insufficiency, EPI）在1型糖尿病中也被频繁报道。已有证据显示，1型糖尿病患者的胰腺体积减少20%–50%，且胰腺重量下降可能先于诊断，由于胰岛仅占胰腺质量的1%–2%，胰腺体积缩小必然涉及外分泌部分。此外，外分泌胰腺在1型糖尿病中表现为腺泡细胞增殖减少（可能因胰岛素缺乏）、交叉反应抗体、腺泡免疫细胞浸润和补体沉积，强调了内分泌与外分泌的相互纠缠。EPI的诊断金标准为直接功能试验（如粪便脂肪定量或鼻十二指肠管刺激试验），但昂贵且耗时。粪便弹性蛋白酶（faecal elastase, FE）水平是常用的间接诊断指标，国际指南将<200 μg/g粪便视为异常。尽管低FE水平在1型糖尿病个体中常见（报道达50%），但EPI与β细胞功能障碍如何相互影响尚不清楚。此外，EPI的已知并发症如骨质疏松和吸收不良在1型糖尿病患者中更为普遍。因此，本研究旨在利用一个包含500名1型糖尿病个体的队列，调查EPI与1型糖尿病参数（糖尿病病程、残余β细胞功能、血糖控制标志物）的关系，以及肝病、腹部症状和宏量营养素摄入的潜在联系，以描述EPI的患病率和临床特征，为预防EPI相关并发症提供依据。论文发表在《Diabetologia》。

**主要技术方法**
研究人员采用横断面观察性队列设计，从GUTDM1队列中纳入443名1型糖尿病个体（2020–2022年于阿姆斯特丹地区招募，来自门诊）。主要技术方法包括：使用多克隆抗体ELISA检测新鲜粪便样本中FE水平（检测限15–500 μg/g，批内和批间变异系数分别为5%和6.3%）；通过验证的在线食物日记“Eetmeter”（荷兰营养中心，版本5.1.5）记录3天（含两个工作日和一个周末日）的宏量营养素摄入；采用持续葡萄糖监测（CGM）指标（时间在目标范围[TIR]、时间低于目标范围[TBR]、时间高于目标范围[TAR]、葡萄糖变异系数[GCV]）评估血糖管理；测量刺激后尿C肽/肌酐比（UCPCR）和前胰岛素评估残余β细胞功能；使用振动控制瞬时弹性成像（FibroScan 530 Compact）评估肝脏纤维化评分；采用验证的胃肠道症状评定量表（GSRS）评估腹部症状。统计分析运用线性回归和泊松回归模型，调整年龄、性别、糖尿病病程、BMI、吸烟和饮酒等潜在混杂因素。

**研究结果**
- **较低的FE水平与年龄较大、较长糖尿病病程、吸烟和男性相关**：线性回归模型显示，年龄每增加10年，FE水平下降10.97 μg/g（95% CI ?21.02, ?0.92）；糖尿病病程每增加10年，FE下降13.09 μg/g（95% CI ?23.54, ?2.64）；吸烟者FE低85.06 μg/g（95% CI ?128.52, ?41.60）；男性FE低54.07 μg/g（95% CI ?81.41, ?26.73）。这些关联独立于其他因素。
- **较低的FE水平与宏量营养素摄入无显著关联**：在调整糖尿病病程、吸烟、性别、年龄、饮酒和BMI后，未发现FE水平作为连续变量与宏量营养素摄入（包括纤维、能量、脂肪、蛋白质、碳水化合物）之间存在独立关联。
- **EPI与血糖控制标志物和残余β细胞功能的关系**：在调整模型中，未发现FE水平与残余β细胞功能标志物（空腹C肽、UCPCR）的关联证据。在血糖标志物中，较高的HbA_1c和较高的平均血糖与较低FE水平独立相关，但CGM指标（TIR、TAR、TBR、GCV）未显示显著关联。
- **FE水平与胃肠道症状、脂质参数及肝肾疾病无关联**：在调整模型中，未发现FE水平与GSRS总分或各亚域（腹痛、胃食管反流、便秘、消化不良、腹泻）的关联，亦未发现与eGFR或肝脏纤维化评分的独立关联。
- **EPI状态与宏量营养素摄入和血糖管理独立相关**：当使用国际指南截断值（FE<200 μg/g粪便）定义EPI时，17%的个体（76人）患有EPI。EPI与HbA_1c升高4.31 mmol/mol（0.39%）（95% CI 1.35, 7.26）、平均血糖升高8%（95% CI 2, 14）、纤维摄入降低9%（95% CI 1, 17）和总能量摄入降低8%（95% CI 1, 15）独立相关。但CGM指标（TIR、TAR、TBR、GCV）未显示与EPI的关联。此外，EPI组与非EPI组在自身抗体（GADA、IA-2A）检出率上无显著差异，排除慢性胰腺炎误诊为1型糖尿病的可能。

**讨论与结论总结**
讨论部分指出，在这个相对健康的1型糖尿病群体中，连续FE水平与临床参数的关联缺乏证据，不支持将FE测量用于常规EPI筛查。然而，低FE水平的高流行率（17%）及其与较低食物摄入和较高血糖水平的关联，证明需要临床关注EPI及其并发症，尤其是在病程较长的个体中。EPI个体在临床上可能难以识别，因为EPI组与非EPI组的腹部症状无差异。研究人员推测，低热量摄入可能反映因（亚临床）吸收不良和相关症状导致的食物回避，这些个体面临EPI并发症风险。研究还发现，吸烟与较低FE水平相关，提示戒烟可能不仅改善心血管风险，还有助于保护外分泌胰腺功能。结论部分翻译如下：在这个相对健康的1型糖尿病个体群体中，缺乏FE水平与临床参数关联的证据，不支持将FE测量用于常规EPI筛查。然而，低FE水平的高流行率及其与较低食物摄入和较高血糖水平的关联，证明需要临床关注EPI及其并发症。此外，1型糖尿病个体戒烟可能不仅改善心血管风险，还有助于保存外分泌胰腺功能。