摘要
在神经退行性疾病中，突触功能障碍是认知与运动能力下降最确切的病理对应表现。然而，阿尔茨海默病和帕金森病中突触选择性易损性的分子机制仍是一个未解之谜。本综述分析了突触结构的层次结构，认为突触衰退并非单纯的损耗过程，而是突触下结构及突触间纳米柱的特定崩溃，这些结构属于四部分构成的突触结构，包括突触前与突触后区域、胶质细胞以及突触周围的细胞外基质。我们以“病理趋同”这一术语来指代尽管两种疾病的初始致病因子不同，但它们最终都会影响到相同的突触后结构，并导致凝聚物流动性下降。我们提出了一个生物物理模型，认为受液-液相分离机制调控的突触后密度矩阵可能会发生病理性从液态到固态的转变——表现为凝聚物成熟以及不可溶性蛋白质聚集体形成——这一过程由蛋白毒性物质驱动。具体而言，我们分析了在阿尔茨海默病中，Aβ介导的锌离子截留如何破坏Shank-SAM结构层次；而在帕金森病中，α-突触核蛋白聚集体又如何阻碍突触前囊泡的活动以及线粒体的稳态功能。此外，我们还探讨了“精准突触药理学”这一新兴领域，说明了如何通过靶向调节蛋白质-蛋白质相互作用、合成突触组织剂（如CPTX）以及相位稳定伴侣蛋白来恢复纳米柱的排列秩序及突触的流动性。同时，我们也指出了这些策略存在的局限性，包括血脑屏障传输问题、脱靶效应、针对凝聚物的药物研究尚不成熟，以及啮齿动物实验结果难以直接应用于人类疾病等。此外，我们还研究了血管系统及周围环境对突触环境的调控作用。通过整合超分辨率显微镜技术、系统生物学以及基于活动的神经康复疗法的最新进展，我们为将神经保护策略转向精准设计并恢复突触纳米结构提供了全面的框架。
