《International Journal of Molecular Sciences》：Peripheral GABA Signaling in Metabolic Adaptation and Maladaptation
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外周γ-氨基丁酸（GABA）信号传导正逐渐被认为是代谢调节中具有上下文依赖性的促进因素。长期以来，GABA被公认为中枢神经系统（CNS）的主要抑制性神经递质，而其作为外周组织中重要信号的作用近期才受到关注。这种扩展的视角引发了一个核心问题：为什么GABA敏感的
外周γ-氨基丁酸（GABA）信号传导正逐渐被认为是代谢调节中具有上下文依赖性的促进因素。长期以来，GABA被公认为中枢神经系统（CNS）的主要抑制性神经递质，而其作为外周组织中重要信号的作用近期才受到关注。这种扩展的视角引发了一个核心问题：为什么GABA敏感的信号通路在某些代谢环境中支持调节作用，而在其他环境中却会加剧功能障碍？在肥胖和2型糖尿病（T2DM）中，营养过剩、胰岛素抵抗和慢性炎症重塑了GABA产生、感知和代谢的细胞微环境。因此，GABA信号传导可能会从维持组织功能的适应性调节，转变为试图限制代谢应激的代偿性反应，并最终演变为加剧疾病进展的适应不良性输出。在本文中，研究人员回顾了外周GABA信号传导的生化基础、来源、受体系统和细胞外调节机制。随后，研究人员探讨了GABA敏感通路如何在代谢组织中组织并在肥胖和T2DM中发生重塑，重点强调胰岛内分泌功能障碍、肝脏GABA输出以及脂肪-免疫-微生物群相互作用。研究人员进一步思考了该框架如何为特定通路的治疗策略提供信息以及转化面临的障碍。研究人员提出，外周GABA信号传导本身既非固有保护性，也非有害的。其代谢后果取决于GABA的来源、响应组织的微环境以及代谢疾病的阶段。
1. 引言
γ-氨基丁酸（GABA）在传统上被定义为中心神经系统（CNS）的主要抑制性神经递质。然而，目前发现GABA依赖的信号通路在外周组织中广泛存在并参与代谢调节。在这些神经外周区室中，GABA不仅是神经系统外的一种神经递质，它还在由内分泌、免疫、肝脏、营养和微生物信号塑造的组织微环境中被合成、代谢和检测。这种更广泛的生物学特性提出了一个关于代谢的核心问题：当同一个分子同时参与细胞内代谢、局部信号传导和全身暴露时，应该如何解释它的作用？这个问题在肥胖和2型糖尿病（T2DM）中尤为重要。这些疾病不仅改变了循环中的葡萄糖、胰岛素和脂质水平，还重塑了解释代谢信号的组织。营养过剩、胰岛素作用受损、异位脂质积累和低度炎症改变了信号通路被激活的细胞微环境。因此，在特定生理条件下支持局部调节的信号，在组织结构、炎症张力或代谢需求发生变化时，可能会产生不同的功能后果。外周GABA信号传导体现了这种上下文依赖性，因为其效应取决于产生它的组织、能感知它的细胞群以及激活该通路的疾病状态。GABA生物学向神经系统之外的扩展既带来了机遇，也带来了模糊性。GABA相关酶、受体和转运系统已在内分泌、肝脏、免疫和肠道相关区室中被描述，饮食和微生物来源也可能影响外周GABA的可用性。然而，GABA或其信号机制的存在本身并不能定义其功能。在一种组织微环境中，GABA可能支持适应性内分泌或代谢调节；而在另一种环境中，它可能反映代偿效应或促成适应不良性输出。这种上下文依赖性是解释代谢疾病中外周GABA生物学的核心挑战。
2. GABA生化特性与外周信号传导
GABA是一种具有代谢和信号传导功能的小分子四碳非蛋白氨基酸。其生物学作用取决于产生途径、积累的区室以及调节其释放、受体结合和清除的机制。在中枢神经系统中，这些过程通过同步合成、囊泡释放、受体激活、转运体介导的摄取和降解来支持抑制性神经传递。在中枢神经系统之外，GABA生物学并不局限于突触神经递质结构。宿主组织、饮食摄入和微生物代谢均可贡献于外周GABA池，使同一个分子处于在浓度、持续时间和对响应细胞可及性上各不相同的生化微环境中。这些来源到归宿的关系赋予了外周GABA三种不同的生物学作用。首先，细胞内GABA可作为GABA分流中的代谢中间体。其次，到达细胞外空间的GABA可作为配体作用于具有响应能力的靶细胞上的受体。第三，在血液、组织匀浆、肠内容物或粪便样本中检测到的GABA可能仅表明外周暴露或丰度，而并不代表受体已被结合。
2.1. 合成与代谢归宿
在哺乳动物细胞中，GABA主要通过谷氨酸脱羧酶（GAD）对L-谷氨酸的脱羧作用产生。这种依赖磷酸吡哆醛的反应将谷氨酸转化为GABA，并提供了哺乳动物GABA合成的主要途径。两种主要的哺乳动物GAD亚型是GAD67和GAD65，分别由GAD1和GAD2基因编码。这两种酶催化相同的化学反应，但它们的调节和细胞内分布不同。GAD67通常与组成型细胞质GABA产生相关，而GAD65受更动态的调节。新合成GABA的归宿取决于产生细胞在合成后如何处理它。一个主要的细胞内途径是GABA分流，其中GABA转氨酶（GABA-T）将GABA转化为琥珀酸半醛，随后被氧化为琥珀酸，从而将GABA周转与三羧酸（TCA）循环联系起来。通过这种方式，GABA有助于线粒体底物处理和细胞能量代谢。滞留在细胞内区室的GABA可参与代谢途径，而释放或转运到细胞外空间的GABA则可用于受体介导的信号传导。
2.2. 转运、胞外获取与受体结合
外周GABA信号传导始于一个空间约束：在一个细胞内产生的GABA必须到达响应细胞能够感知它的胞外位点。质膜GABA转运体通过控制跨膜GABA通量来帮助建立局部GABA池。囊泡运输通过将细胞内储存与调节性释放相联系而增加了方向性。外周组织缺乏明确的突触结构胞外GABA池一旦形成，其效应取决于受体分布和响应细胞的生理状态。GABA主要通过离子型GABA
AA受体和代谢型GABA
BB受体进行信号传导。GABA
AA受体形成配体门控氯离子通道，其作用取决于受体亚基组成、胞外GABA浓度、氯离子梯度和阳离子-氯离子共转运体活性。因此，GABA
AA受体激活在外周组织中并不统一表现为抑制作用。在胰腺α细胞中，GABA
AA受体信号传递有助于抑制胰高血糖素分泌；而在人β细胞中，GABA
AA受体的激活可能引发去极化并支持胰岛素分泌。GABA
BB受体作为包含GABA
B1和GABA
B2亚基的异聚复合物发挥功能，并通过偶联Gi/o的通路进行信号传导。其代谢后果取决于特定组织。
2.3. 外周GABA的来源
外周GABA来源于三个广泛但生物学上截然不同的途径：哺乳动物组织、饮食摄入和微生物代谢。区分这些来源对于将GABA产生或暴露与功能信号传导的证据区分开来至关重要。
2.3.1. 宿主来源的GABA
包括胰腺β细胞、内皮细胞和免疫细胞在内的几种外周细胞都具有产生GABA的能力。然而，仅识别出GABA或其合成机制只能证明其具有来源潜力，而不能证明其生物学功能。功能归因需要证据表明局部产生的GABA能够被响应细胞获取，并促成可测量的组织效应。
2.3.2. 饮食来源的GABA
饮食中的GABA构成了外源性来源，其生物学相关性取决于胃肠道转运和肠道吸收。药代动力学研究表明，口服GABA可以被吸收并增加循环浓度。吸收后，外源性GABA池也可进入下游代谢途径，而不仅仅是作为胞外配体。然而，系统可用性的增加并不能确定GABA发挥作用的具体组织，也不能证明特定的受体通路已被激活。
2.3.3. 微生物群来源的GABA
微生物来源的GABA通过细菌GAD途径在肠道生态系统内生成。这种产生能力具有菌株特异性，并受底物可用性和肠道环境代谢条件的影响。实验表明，产生GABA的乳酸杆菌改变了小鼠肠道GABA浓度，并且在肝脏缺血再灌注模型中，微生物群衍生的GABA被证实介导了组织保护性反应。然而，这种来源到功能的关系在肥胖和T2DM的代谢组织中是否同样适用尚不明确。
3. 外周GABA在代谢中的器官特异性作用
外周GABA与分布在全身的代谢组织相互作用，将同一分子与不同组织中的不同代谢输出联系起来。GABA并非偶联于单一的外周反应，而是与发挥作用的组织特异性生理功能相一致。
3.1. 胰腺胰岛与内分泌协调
内分泌胰腺通过协调胰岛素和胰高血糖素分泌来维持葡萄糖稳态。啮齿动物模型证据表明，GABA作为一种β细胞相关的旁分泌信号，抑制α细胞的胰高血糖素输出。胰岛内胰岛素可通过Akt依赖的受体运输增强α细胞的GABA
AA受体信号传导。在葡萄糖刺激的β细胞活动期间，GABA与胰岛素一起释放到胰岛微环境中。在α细胞中，氯离子梯度通常有利于氯离子内流和膜超极化，从而降低电活动和胰高血糖素分泌；而人β细胞维持不同的氯离子平衡，使得GABA
AA受体激活可促进氯离子外流和膜去极化，从而支持胰岛素分泌。此外，GABA还可能促进人β细胞增殖，尽管这种增殖反应仍依赖于实验模型。
3.2. 肝脏与肝迷走神经调节
肝细胞来源的GABA已作为一种信号出现，将肝脏的代谢和电状态与肝迷走神经传入活动联系起来。胞外肝GABA可用的调节受肝细胞膜电位和生溶性转运蛋白家族6（SLC6）的调控。肝细胞去极化会增加肝GABA释放，而超极化则限制释放。一旦在肝迷走神经接点可用，胞外GABA就会抑制肝迷走神经传入放电。这为通路中GABA
AA受体敏感步骤提供了功能证据。然而，涉及的受体亚基和表达受体的细胞群尚不清楚。
3.3. 脂肪组织与组织重塑
白色脂肪库表现出显著的细胞可塑性，能够获得米色脂肪细胞特征。实验表明，GABA暴露与脂肪组织重塑相关，包括白色脂肪向米色重塑和产热标志物表达增加。这证实了脂肪组织是一个对GABA响应的代谢区室。
3.4. 外周免疫细胞与炎症张力
白细胞表达GABA相关酶、转运蛋白和受体，并表现出对GABA响应的炎症和效应输出。在人外周血单核细胞和CD4+ T细胞中，GABA减少了炎症细胞因子的释放；在巨噬细胞中，与GABA相关的通路调节IL-1β产生。然而，特定GABA响应免疫群直接介导代谢改善的直接证据仍然有限。
3.5. 外周GABA生物学中作为下游组织的骨骼肌
骨骼肌是胰岛素刺激葡萄糖处理的主要部位。关于骨骼肌参与外周GABA生物学的最强证据来自于改变全身胰岛素生理的途径，而非局部GABA信号传导机制。例如，肝脏来源的GABA可通过肝迷走神经信号影响肌肉糖处理，表明骨骼肌处于肝脏来源GABA通路的下游。
4. 肥胖与2型糖尿病中外周GABA信号传导的代谢重塑
在肥胖和2型糖尿病（T2DM）中外周GABA信号传导在代谢和炎症状态被重塑的组织中发挥作用。改变了的营养通量、受损的胰岛素作用和慢性炎症张力重新编程了局部信号的产生、感知方式。因此，GABA的生理后果取决于被激活的组织回路，以及该回路是维持正常代谢功能、暂时缓解组织应激，还是加剧疾病相关生理过程。
4.1. 糖尿病胰岛与GABA敏感的内分泌抑制受损
糖尿病胰岛是一个重塑的内分泌微环境，局部激素输出控制遭到破坏。在T2DM中，胰高血糖素抑制不足导致不适当的肝脏葡萄糖生成。这与生理条件下促成胰岛内分泌协调的β-至-α细胞GABA通路相关。在T2DM个体的胰岛中，GABAAA受体亚基表达降低，受体调节后的激素分泌发生改变。GABA功能受损最好被理解为一种与疾病相关的内分泌抑制缺陷。
4.2. 肥胖肝脏与疾病放大的肝GABA输出
肥胖诱导的肝细胞去极化通过GABA转氨酶（GABA-T）依赖途径增加了肝GABA释放，减少了肝迷走神经传入放电，促进了高胰岛素血症。在小鼠模型中，抑制该途径改善了肥胖相关代谢功能障碍，包括胰岛素抵抗、葡萄糖耐量受损等症状。这表明肝GABA是肥胖肝脏产生的被疾病放大的输出信号。相反，口服GABA的有益反应并不与肝GABA输出的适应不良模型相矛盾，而是证实了代谢后果取决于来源、途径和作用部位。
4.3. 肥胖脂肪组织与GABA响应的免疫代谢重塑
肥胖重塑了脂肪组织的细胞结构，伴随免疫细胞募集、基质重组和低度炎症。GABA相关的效应在脂肪细胞、免疫和基质区室中均有分布。肠道微生物群通过提供口服GABA暴露与米色相关重塑之间的可转移联系，将这种反应扩展到了脂肪微环境之外。此外，GABA响应效应在脂肪库中也存在分化，GABABB受体信号传导在饮食性肥胖期间会损害棕色脂肪组织的产热功能。
5. 转化潜力与治疗策略
外周GABA生物学的治疗转化依赖于识别负责特定代谢表型的组织特异性通路。
5.1. 靶向胰岛的GABA策略
对于胰岛病理而言，恢复葡萄糖响应性胰岛素分泌和协调的胰高血糖素抑制是关键。在T2DM中，胰岛素抵抗和受体表达的改变意味着干预评估需注重协调分泌。而在1型糖尿病中，由于存在免疫介导的β细胞损伤，临床研究表明仅增加GABA暴露并不能恢复受损的内分泌功能，必须将通路激活与保护内源性胰岛素分泌和控制潜在免疫过程相结合。
5.2. 在肥胖中抑制肝GABA输出
在肥胖中，治疗靶向应为疾病相关的肝GABA输出增加，而非外周GABA整体活性。肝脏GABA-T被确立为干预的候选靶点。评估此策略需要将肝脏通路激活与下游代谢反应的方法区分开来。需要整合同一模型中的靶点结合与系统反应指标，以确定干预是否能选择性地抑制肝GABA通路。
5.3. 脂肪GABA信号传导中的治疗机会
在白色脂肪组织中，GABA效应集中于保留组织可塑性和减轻炎症重塑；在棕色脂肪中，则需抑制GABABB受体信号以在肥胖期间保持产热功能。这支持了一种双重治疗逻辑：在白色脂肪中强化适应性功能，在棕色脂肪中解除抑制性信号传输。
5.4. 转化障碍
生物标志物的缺乏是当前转化面临的重大障碍。循环或组织GABA丰度的变化不能等同于特定信号的激活。需要能区分直接通路激活与能量平衡等次级效应的组织特异性生物标志物。此外，给药剂量和时机也需要更高分辨率的界定，因为系统广泛干预可能改善某一通路却损害另一通路。
6. 结论与展望
外周GABA生物学已不再局限于“是否在中枢神经系统外发挥作用”的问题。目前的挑战是确定GABA信号何时支持适应性调节，何时促成功能破坏。未来的研究须在同一框架内解析GABA来源、组织获取途径、响应细胞群及生理后果。同位素示踪和空间转录组学等技术将助力通路解析。从基于丰度的测量转向定义通路水平的生物学机制，将进一步推动外周GABA在适应不良治疗领域的揭示与临床转化。
