《Metabolites》：Immunometabolic Remodeling in Osteosarcopenia: Inflammaging, Mitochondrial Dysfunction, Gut-Derived Metabolites and Therapeutic Opportunities
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骨肌减少症（Osteosarcopenia, OS）——定义为肌少症（sarcopenia, SP）和骨质疏松症（osteoporosis, OP）的共存——日益被公认为一种与跌倒、骨折、衰弱、残疾和死亡率相关的具有临床重要性的老年综合征。除了骨和肌肉丢失的简
骨肌减少症（Osteosarcopenia, OS）——定义为肌少症（sarcopenia, SP）和骨质疏松症（osteoporosis, OP）的共存——日益被公认为一种与跌倒、骨折、衰弱、残疾和死亡率相关的具有临床重要性的老年综合征。除了骨和肌肉丢失的简单共存外，新出现的证据表明，骨肌减少症可能反映了骨-肌肉-免疫-代谢网络的系统性失调。在这篇叙述性综述中，研究人员综合了将炎症衰老（inflammaging）、免疫细胞极化、线粒体功能障碍（mitochondrial dysfunction）、营养物质代谢稳态失调（nutrient metabolic dyshomeostasis）和肠道衍生代谢物（gut-derived metabolites）与骨肌减少症发病机制联系起来的证据。多种病理过程——包括慢性低度炎症、辅助性T细胞17（Th17）/调节性T细胞（Treg）失衡、巨噬细胞极化、氧化应激（oxidative stress）、自噬受损（impaired mitophagy）、胰岛素抵抗（insulin resistance）、异位脂肪积累（ectopic fat accumulation）和改变的微生物代谢物（altered microbial metabolites）——可能汇聚在一起破坏骨-肌肉通讯。值得注意的是，来自骨肌减少症人群的直接证据仍然有限，许多机制见解是从骨质疏松症、肌少症和衰老模型中外推而来的。研究人员进一步讨论了当前和新兴的治疗策略，包括运动、营养干预、抗骨质疏松药物、代谢调节剂、线粒体靶向疗法和肠道导向方法。迫切需要进行纵向队列、多组学研究和随机对照试验，以验证免疫代谢生物标志物并开发针对骨肌减少症的综合干预措施。
论文主体部分总结如下：
**2. 诊断定义的演变及其意义**
骨肌减少症（OS）的诊断框架已从肌肉萎缩和骨丢失的单独概念化向整合性骨骼-肌肉综合征演变。2018年，欧洲老年人肌少症工作组2（EWGSOP2）将低肌力（男性握力<27 kg，女性<16 kg）作为主要诊断标准，并以外周骨骼肌质量低（男性<20 kg，女性<15 kg）作为确认证据。亚洲肌少症工作组（AWGS）2025年共识更新将诊断范围首次扩展至中年人（50-64岁），采用亚洲队列验证的阈值，并将诊断流程简化为同时存在低肌量和低肌力，将身体表现重新定位为结局指标，取消了疾病严重程度分级。对于骨质疏松症（OP），国际骨质疏松基金会（IOF）和欧洲骨质疏松症、骨关节炎和肌肉骨骼疾病临床与经济学会（ESCEO）主张纳入骨小梁评分和骨折风险评估，以捕捉骨密度（BMD）以外的骨质量。诊断算法的选择对机制解读具有深远影响：以低瘦体重定义的队列与以握力或步速阈值确定的队列在本质上存在差异，测量方法（生物电阻抗分析（BIA）、双能X线吸收测定法（DXA）或计算机断层扫描（CT））也引入了变异性。因此，未来研究应明确报告诊断标准及性别特异性阈值，并进行敏感性分析以比较不同定义，从而提高研究间可比性。
**4. 骨肌减少症中的免疫机制**
**4.1 慢性低度炎症**
慢性低度炎症（炎症衰老，inflammaging）在骨肌减少症中发挥关键作用。促炎细胞因子——包括白细胞介素（IL）-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）——破坏肌肉骨骼代谢，抑制肌生成和成骨过程；而抗炎细胞因子如IL-10和转化生长因子-β（TGF-β）则抑制慢性炎症、增强再生途径并维持肌肉骨骼稳态。炎症衰老与细胞衰老、衰老相关分泌表型（SASP）信号、表观遗传重塑和免疫衰老密切相关。衰老细胞在骨和肌肉组织中积累，通过SASP分泌IL-6、IL-8、TNF-α等细胞因子，促进破骨细胞生成、抑制成骨细胞分化、削弱卫星细胞活化，并导致纤维化或脂肪重塑。TNF-α和IL-6可刺激成骨细胞表达核因子-κB受体活化因子配体（RANKL），促进破骨细胞分化和骨吸收；在肌肉中，IL-6激活JAK/STAT通路，上调细胞因子信号抑制因子（SOCS）以降解胰岛素受体底物-1（IRS1），加速骨骼肌蛋白分解；TNF-α通过抑制Akt/mTOR通路损害肌生成并刺激肌肉蛋白降解。抗炎因子IL-10通过抑制巨噬细胞活化并促进M1向M2表型极化来减轻炎症，TGF-β通过Smad信号通路调节成骨前体细胞分化。来自骨质疏松症、肌少症和衰弱队列的间接证据一致表明，升高的炎症标志物和衰老相关通路与低骨密度、肌力下降和身体表现差相关联。
**4.2 免疫细胞失调与极化**
免疫细胞是肌肉骨骼代谢的关键调节者。T淋巴细胞亚群（Th1、Th2、Th17、调节性T细胞（Tregs））、B淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞等参与骨肌减少症的发病机制。免疫衰老表现为胸腺萎缩、幼稚T细胞输出减少、记忆和耗竭T细胞池扩增，以及先天免疫细胞基础活化增强。Th17细胞是IL-17的主要生产者，通过上调破骨前体细胞RANK表达促进破骨细胞分化；Tregs通过细胞接触依赖机制抑制破骨细胞生成，并分泌IL-10、TGF-β和双调蛋白（amphiregulin）以保护骨组织和促进肌肉再生。Tregs主要依赖脂肪酸氧化（FAO）和氧化磷酸化（OXPHOS）供能，而代谢向糖酵解转变可能促进Th17扩增，破坏肌肉骨骼稳态。B细胞通过抗体分泌和细胞因子产生调节骨代谢，在炎症环境中通过改变RANKL/骨保护素（OPG）比例促进骨吸收；调节性B细胞（Bregs）通过分泌TGF-β1、IL-10、IL-35调节成骨分化。巨噬细胞极化表现为经典活化M1表型和替代活化M2表型：M1以糖酵解为主，分泌TNF-α、IL-1β、IL-6，促进破骨细胞生成并抑制肌肉再生；M2以三羧酸循环（TCA）和OXPHOS为主，分泌IL-10、TGF-β、VEGF，抑制骨吸收并促进骨形成。合理调节M1/M2平衡可能抑制慢性炎症并改善骨肌减少症患者的肌肉骨骼代谢功能。骨肌减少症中的免疫调节应被理解为动态的多细胞网络，涉及巨噬细胞、T细胞、B细胞、骨细胞、成骨细胞、破骨细胞、卫星细胞、纤维脂肪生成祖细胞和间充质干细胞之间的通讯。
**5. 骨肌减少症中的代谢紊乱**
**5.1 线粒体功能障碍与氧化应激**
线粒体是细胞能量代谢的核心细胞器。线粒体功能障碍通过三种主要机制影响骨骼肌肉系统：线粒体DNA（mtDNA）突变积累、活性氧（ROS）过度产生和自噬（mitophagy）受损。mtDNA突变导致代谢效率降低和ROS生成增加，ROS诱导氧化应激，损伤骨细胞并破坏骨微结构，同时抑制成骨细胞分化、增强破骨细胞活性。在肌肉组织中，氧化应激通过抑制卫星细胞增殖和分化、激活NF-κB信号通路加速肌肉蛋白降解。自噬（mitophagy）是维持线粒体稳态的关键机制：PINK1/Parkin介导的线粒体自噬对卫星细胞分化至关重要，自噬相关基因7（ATG7）缺乏导致严重肌肉萎缩。在骨组织中，晚期糖基化终末产物（AGEs）通过抑制线粒体自噬加速骨髓间充质干细胞（BMSC）衰老，损害成骨分化。线粒体健康还依赖于整合的质量控制网络，包括线粒体生物发生（由PGC-1α和NRF1/2协调）、线粒体动力学（融合与分裂的平衡）、线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）和线粒体衍生肽（MDPs）。PGC-1α表达下降损害OXPHOS能力，减少ATP产生，增加ROS生成。在衰老肌肉中，过度分裂使线粒体网络碎片化，降低呼吸能力。UPRmt通过上调线粒体伴侣蛋白和蛋白酶恢复蛋白质稳态，MDPs如humanin和MOTS-c通过调节破骨细胞和成骨细胞保护骨骼，MOTS-c还可改善肌肉胰岛素信号和身体表现。
**5.2 葡萄糖代谢失调**
异常葡萄糖代谢与骨肌减少症密切相关，通过促进慢性低度炎症、线粒体功能障碍和异常脂质代谢推动疾病进展。2型糖尿病（T2DM）通过高血糖破坏AKT和GSK-3β信号，损害成骨细胞分化；同时促进AGEs积累，通过ROS生成和PERK/FOXO1通路加剧肌肉萎缩。AGEs与晚期糖基化终末产物受体（RAGE）结合，激活下游NF-κB信号，增加炎症因子释放，抑制成骨细胞活性并增强破骨细胞分化。降糖药物如二甲双胍可改善胰岛素抵抗，同时促进成骨细胞分化并抑制破骨细胞活性。
**5.3 脂质代谢失调与脂肪浸润**
脂质代谢与氧化应激相关。脂肪浸润增加促炎因子，触发炎症并损害肌肉功能，而脂质分解在成骨分化中起关键作用。在骨骼肌中，脂肪浸润是肌肉丢失和衰老的标志。多不饱和脂肪酸如α-亚麻酸和二十碳五烯酸因其抗炎特性对肌少症具有治疗潜力。甘油三酯-葡萄糖指数（TyG指数）和血浆致动脉粥样硬化指数（AIP）与肌少症风险正相关，部分由炎症和氧化应激介导。在成骨过程中，游离脂肪酸（FFAs）由骨髓脂肪细胞释放，被BMSCs摄取，通过线粒体β-氧化参与OXPHOS，为成骨分化提供能量。
**5.4 氨基酸代谢失调**
氨基酸代谢平衡对维持肌肉骨骼质量至关重要。甘氨酸与肌力下降相关，具有免疫调节和细胞保护作用，对骨骼肌再生至关重要。精氨酸通过Wnt5a和NFATc信号促进成骨并抑制脂肪形成。支链氨基酸（BCAAs）——亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸——通过激活mTORC1信号刺激肌肉蛋白合成，但在胰岛素抵抗状态下BCAA分解代谢受损，导致支链α-酮酸（BCKAs）积累并加剧氧化应激。蛋氨酸代谢与表观遗传调控和氧化还原稳态相关，蛋氨酸限制可延长寿命，而蛋氨酸补充抑制成骨前体细胞分化。一碳代谢由丝氨酸和甘氨酸支持，为表观遗传酶提供甲基基团，为DNA修复提供核苷酸前体。谷氨酰胺是循环中最丰富的非必需氨基酸，在骨骼肌中调节蛋白质合成与分解平衡，在骨中通过α-酮戊二酸回补TCA循环中间产物，并提供谷胱甘肽前体以增强细胞对氧化应激的耐受性。
**5.5 肠道微生物群作为代谢-免疫介质**
肠道微生物群在骨肌减少症发病机制中作为关键的代谢-免疫枢纽。肠道菌群失调导致免疫-代谢紊乱，骨肌减少症患者表现出微生物改变，包括Eggerthella富集和Lachnospiraceae、Blautia减少，以及嘌呤、嘧啶、半胱氨酸、蛋氨酸代谢上调。短链脂肪酸（SCFAs）——主要是乙酸、丙酸、丁酸——作为信号配体与G蛋白偶联受体GPR41（FFAR3）和GPR43（FFAR2）结合，抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），调节免疫细胞分化。SCFAs增强肠道屏障完整性，促进钙磷吸收，刺激胰岛素样生长因子-1（IGF-1）释放，并通过UCP2-AMPK-ACC和PGC1-α通路增加ATP产生，提高肌纤维代谢效率。胆汁酸作为胆固醇代谢终产物，通过肠道微生物群-胆汁酸-法尼醇X受体（FXR）-FGF15/19信号通路参与肠道-骨骼肌轴。FGF19可保护骨骼肌免受肥胖诱导的萎缩。其他微生物代谢物如吲哚衍生物（通过芳烃受体（AhR）发挥抗炎作用）、氧化三甲胺（TMAO，通过NF-κB信号刺激破骨细胞分化）、尿石素A（诱导线粒体自噬增强骨骼肌耐力）和多胺（调节自噬和细胞增殖）也参与调节免疫功能和骨骼肌生物学。益生菌如双歧杆菌和乳杆菌可能通过调节肠道菌群平衡和增强屏障功能改善疾病症状。
**6. 协同串扰：骨肌减少症中的免疫-代谢轴**
**6.1 免疫细胞极化的代谢控制**
骨骼肌肉微环境的代谢状态是免疫细胞极化和效应功能的主要开关。低氧条件下，呼吸链抑制导致琥珀酸（succinate）病理性积累，稳定HIF-1α，驱动促炎细胞因子（如IL-1β）分泌和ROS产生，损害间充质干细胞（MSCs）的成骨分化。PDK1通过HIF-1α介导的糖酵解重编程促进M1巨噬细胞极化，扩大炎症微环境。M1巨噬细胞通过微囊泡将氧化损伤的线粒体转移至MSCs，诱导细胞损伤和代谢重塑，进一步通过抑制琥珀酸脱氢酶（SDH）活性积累琥珀酸。琥珀酸-SUCNR1轴通过ERK1/2/DRP1信号通路促进线粒体分裂，导致持续的线粒体功能障碍、炎症和ROS产生，从而诱导破骨细胞生成并加剧骨吸收。
**6.2 局部代谢物积累与骨骼肌肉退变**
系统性代谢紊乱，特别是葡萄糖和脂质代谢失调，深刻重塑局部免疫环境。慢性高血糖促进AGEs积累，与RAGE结合后激活NF-κB信号，引发促炎细胞因子大量分泌，同时抑制成骨细胞功能、增强破骨细胞生成并诱导肌肉蛋白分解。年龄相关的异位脂肪浸润通过招募和激活促炎免疫细胞加剧局部炎症，驱动巨噬细胞向糖酵解M1表型极化，损害肌肉再生能力并增强破骨细胞介导的骨吸收，从而加速骨肌减少症进展。
**6.3 肠道衍生代谢物作为系统性免疫代谢介质**
肠道微生物群衍生的SCFAs既是能量来源，也是系统性免疫稳态的关键免疫代谢调节剂。SCFAs与游离脂肪酸受体（FFARs）结合，抑制HDAC，调节免疫细胞分化、活化和功能。丁酸可抑制巨噬细胞产生促炎细胞因子，促进向抗炎表型分化；SCFAs还能促进Treg分化并抑制Th1和Th17细胞功能。Tregs通过细胞接触依赖机制和分泌IL-10、TGF-β抑制破骨细胞生成，并通过释放双调蛋白刺激卫星细胞活性，促进肌肉再生。平衡的微生物群通过调节宿主免疫和产生SCFAs维持肠道屏障完整性，而菌群失调则破坏屏障，导致微生物易位并触发系统性炎症，加剧骨肌减少症患者的肌肉和骨丢失。
**7. 生物标志物发现与患者分层的多组学方法**
鉴于骨肌减少症的异质性，单一生物标志物难以捕捉疾病复杂性。多组学方法（代谢组学、蛋白质组学、转录组学、表观基因组学）有望定义分子亚型、识别早期生物标志物并指导个体化干预。空间组学（如空间转录组学、成像质谱流式细胞术）有助于识别骨-肌肉-免疫局部的代谢微环境。整合多组学数据与临床表型、影像学、身体表现、饮食模式、药物暴露和微生物组特征，可将患者分为炎症主导型、线粒体功能障碍主导型、肥胖主导型、肠道菌群失调主导型或激素相关亚型，这对临床试验中靶向免疫代谢干预的反应性评估尤其有价值。
**8. 骨肌减少症中的性别特异性生物学**
性别特异性生物学在骨肌减少症中具有临床重要性。绝经后女性雌激素缺乏加速骨吸收、增加促炎细胞因子产生、改变脂肪分布并损害线粒体功能。男性睾酮下降、雄激素受体信号改变、内脏脂肪增加和代谢综合征可导致肌肉丢失、胰岛素抵抗和骨质量下降。未来研究应报告按性别分层的结果，并检验诊断阈值、生物标志物和干预措施是否需要性别特异性优化。
**9. 治疗意义**
目前，体力活动和营养优化在临床上具有最有力的支持，可维持肌肉功能、减少跌倒并改善骨相关结局。免疫代谢疗法（如senolytics、NAD+补充剂、线粒体抗氧化剂、AMPK激活剂、mTOR调节剂和微生物组导向干预）主要基于动物研究或小规模临床研究。非药物策略（以运动为基础，包括抗阻训练和 aerobic 运动）通过激活mTORC1、AMPK-SIRT1-PGC-1α信号改善肌肉功能和骨密度，降低炎症，并调节肠道菌群。营养干预（蛋白质、维生素D、抗氧化剂）增强肌肉质量和骨代谢。药物治疗方面，常规抗骨吸收药物（地舒单抗、罗莫索单抗、双膦酸盐）靶向骨吸收，但未能解决驱动骨肌减少症的潜在代谢炎症。抗炎生物制剂（TNF-α抑制剂、IL-6受体拮抗剂）是潜在策略。新兴疗法（senolytics、NAD+补充剂、AMPK激活剂、mTOR调节剂、线粒体抗氧化剂、GLP-1受体激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂）旨在靶向上游生物学衰老和代谢功能障碍，但临床证据尚不充分。未来疗法可能侧重于调节免疫亚群，如增强Treg功能或抑制Th17分化，以恢复肌肉骨骼平衡。
**10. 挑战与未来展望**
现有研究主要依赖动物模型，难以模拟人类复杂的免疫代谢网络。骨肌减少症的发病机制受遗传、环境和生活方式因素的复杂相互作用影响，导致显著的患者异质性。未来研究需优先推进个体化医疗，通过多维度分析整合个体遗传背景与环境暴露数据，并利用代谢组学技术筛选相关生物标志物用于早期检测和治疗反应监测。深入探究免疫细胞与代谢功能障碍之间的精确分子对话，将有助于开发针对代谢酶的高度特异性抑制剂或激动剂。综合性的治疗策略——融合抗炎、代谢调节和组织保护功能——对于骨肌减少症的早期诊断和整体管理至关重要。
