综述：代谢重编程驱动的神经免疫调节：中枢神经系统疾病中的关键机制及治疗机遇与挑战

《Ageing Research Reviews》：Metabolic Reprogramming-Driven Neuroimmunoregulation: Key Mechanisms and Therapeutic Opportunities and Challenges in Central Nervous System Disorders

　　摘要：中枢神经系统疾病与免疫细胞及胶质细胞内的代谢紊乱密切相关。本综述系统总结了阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和缺血性中风中，驻留于中枢神经系统的小胶质细胞、具有免疫调节功能的星形胶质细胞以及外周浸润的免疫细胞（T细胞、B细胞和中性粒细胞）在葡萄糖、脂质、氨基酸代谢及氧化磷酸化等方面的免疫代谢重编程情况。重要的是，我们并未将所有已报道的代谢变化视为同等可信，而是引入了一种证据透明度框架，用以区分不同类型的支持数据——从直接的代谢流检测（如Seahorse实验、同位素追踪、脂质组学分析）和分子相关性研究，到基因/药物干预实验、人类组织验证以及特定模型观察结果——从而帮助读者独立评估各项结论的可靠性。我们还强调了衰老这一重要分析维度，指出线粒体质量控制、脂质处理、氧化还原平衡以及胶质细胞与免疫细胞之间的相互作用等与年龄相关的变化，会形成一种影响疾病特异性代谢重编程轨迹的背景条件。通过整合对细胞间相互作用、神经炎症、血脑屏障完整性以及氧化应激的分析，我们揭示了不同疾病中存在的共性与差异性代谢机制。最后，我们对针对免疫代谢的治疗策略进行了批判性评估，指出了目标选择性、血脑屏障穿透性、疗效的阶段依赖性以及通路多效性等共同的转化障碍。本综述为解读免疫代谢相关证据、弥合相关性发现与因果机制之间的差距，以及为未来基于假设的中枢神经系统疾病治疗策略设计提供了概念性框架。

引言：全球有超过30亿人患有神经系统疾病，这些疾病现已成为导致残疾的主要原因之一（Ovbiagele, 2025）。尤其是中枢神经系统疾病，由于其高发率、高致残率、高死亡率以及高昂的医疗成本，给公共卫生带来了沉重负担，而随着全球人口老龄化，这一负担还将进一步加剧。免疫微环境的紊乱是多种中枢神经系统疾病的共同特征，包括阿尔茨海默病、帕金森病、缺血性中风以及多发性硬化症等自身免疫性疾病；异常的免疫细胞功能也被认为是这些疾病发生和发展的重要诱因（Buckley and McGavern, 2022; Croese et al., 2021; Godinho-Silva et al., 2018）。近年来，人们越来越关注免疫细胞的代谢特性，现有证据表明，免疫细胞的代谢重编程可能在疾病的发生和发展过程中起着关键作用。传统上，人们认为免疫细胞的功能主要受细胞因子和信号传导等经典机制调控（Long et al., 2023）。然而，随着代谢组学与免疫学领域的融合，免疫代谢重编程已成为重要的研究方向。这一概念指的是免疫细胞在病理微环境刺激下，为了满足功能需求而对其代谢模式进行动态调整的过程，这些代谢模式包括糖酵解、氧化磷酸化、脂肪酸代谢以及谷氨酰胺代谢等（Li et al., 2025b; Zhang et al., 2025e）。

中枢神经系统中存在着具有免疫调节功能的特殊细胞群：作为髓系来源的常驻专业免疫细胞的小胶质细胞，以及在病理条件下获得免疫调节功能的巨噬细胞样星形胶质细胞；此外，当血脑屏障功能受损时，外周免疫细胞也可能渗透进入脑组织。这些细胞的代谢特征与中枢神经系统的病理状态紧密相关。例如，在神经炎症状态下，小胶质细胞会从依赖氧化磷酸化的静息状态转变为依赖糖酵解的促炎状态。这种代谢重编程使小胶质细胞能够通过乳酸和活性氧等代谢物来调节炎症因子的释放，进而影响神经元的存活及疾病的进展。值得注意的是，衰老本身也会带来诸如小胶质细胞提前活化、线粒体功能下降以及基础炎症水平升高等一系列变化。这些背景因素可能会影响疾病状态下免疫代谢重编程的起始、方向及最终结果。在免疫代谢研究中，一个关键挑战在于确定所观察到的代谢变化究竟是上游驱动因素、下游后果、代偿性适应，还是仅仅是生物标志物层面的关联。在很多情况下，最初的实验设计并未考虑区分这些可能性，而且目前的证据还不足以对大多数代谢变化做出明确的因果判定。因此，我们没有采用推测性的因果层次结构，而是采用了描述性的证据透明度框架。每一项重要结论都配有表示其证据来源的证据类型代码[A–E]（详见第5.5节及补充表1），这样读者就可以独立评估证据的可靠性。

尽管目前的研究已经提供了一些初步见解，但关于中枢神经系统疾病中免疫代谢重编程的系统性总结仍然不足。基于此，本综述重点探讨了中枢神经系统疾病中免疫细胞代谢重编程的机制，详细描述了小胶质细胞、星形胶质细胞以及外周浸润免疫细胞中的关键代谢途径变化，分析了代谢重编程调控免疫细胞功能的分子机制，并讨论了未来的研究方向及转化应用前景。本研究旨在为理解与疾病相关的免疫代谢改变提供概念性框架，同时识别出可能为未来基于机制的治疗策略提供依据的关键代谢节点。

片段内容：

葡萄糖代谢：葡萄糖代谢对于免疫细胞的功能可塑性至关重要。免疫细胞通过动态调节糖酵解、戊糖磷酸途径和糖原代谢，以适应不同的免疫反应阶段，从而支持自身的激活、增殖及效应功能。在静息状态下，免疫细胞主要依靠氧化磷酸化和脂肪酸氧化来高效、持续地产生ATP。而在缺氧环境下，糖酵解则成为主要的能量来源。

小胶质细胞：中枢神经系统的常驻专业免疫细胞。小胶质细胞约占所有脑细胞的5%至12%（Ransohoff, 2016）。在生理状态下，它们通过分支状的形态结构动态监测微环境，执行突触修剪、代谢废物清除、维持神经元稳态以及防御病原体等功能。小胶质细胞具有显著的功能可塑性。在静息状态下，它们呈现分支状形态，并利用趋化因子受体等结构来执行上述功能。

中枢神经系统疾病中免疫细胞代谢重编程的机制：在中枢神经系统疾病中，具有免疫调节功能的细胞所发生的代谢重编程并非孤立发生，而是通过代谢物交换和信号分子分泌，与神经元、中枢神经系统支持细胞以及其他免疫细胞群体之间建立起复杂的动态相互作用（见图2）。在这种相互作用中，中枢神经系统内的常驻免疫细胞（小胶质细胞）、具有免疫调节功能的胶质细胞（星形胶质细胞）以及外周浸润的免疫细胞（T细胞）之间的相互作用尤为复杂。

阿尔茨海默病：这是一种常见的与年龄相关的神经退行性疾病，其特征为记忆力逐渐衰退。其病因较为复杂，包括β-淀粉样蛋白和tau蛋白异常、衰老、APOE4基因、TREM2基因及其他髓系风险基因变异，还有胰岛素抵抗、肥胖、血管功能障碍以及血脑屏障功能受损等因素。β-淀粉样蛋白和tau蛋白最初会增加小胶质细胞在吞噬、溶酶体处理及炎症反应方面的能量需求；而长期暴露于这些物质则可能使这种适应性反应转向代谢紊乱状态。

糖代谢调节剂：鉴于免疫细胞代谢在中枢神经系统疾病的发展过程中起着关键作用，干预中枢及外周免疫细胞的糖酵解重编程有望减轻神经炎症并延缓疾病的病理进展。在中枢神经系统疾病中，小胶质细胞会从依赖氧化磷酸化的代谢方式转变为依赖有氧糖酵解的代谢方式，从而导致促炎表型的出现。在疾病急性期，早期抑制糖酵解可能有助于延缓M1型免疫细胞的极化现象（Wang et al., 2018），而在疾病后期，则可通过增强氧化磷酸化功能来改善病情。

结论与展望：中枢神经系统疾病因其高发率、高致残率及高昂的医疗成本，给全球带来了沉重的负担，而随着人口老龄化，这一负担还将进一步加重。这类疾病的病理机制十分复杂且具有多样性，其中免疫微环境的失衡是导致疾病发生和发展的重要因素。对本领域现有文献的总结表明，作为调控免疫功能的核心机制，免疫代谢重编程对中枢神经系统疾病的病理过程有着深远的影响。