《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Targeting cancer epigenetic pathways with small-molecule modulators for potential therapeutic purposes
编辑推荐：
•小分子抑制剂可针对多种表观遗传调控因子，包括DNMT、HDAC/HAT以及BET。•这类药物能够调节KMT、PRMT、LSD1、JHDM酶以及非编码RNA相关通路。•表观遗传重编程可抑制肿瘤细胞的增殖、肿瘤形成以及迁移能力。•通过逆转治疗耐药性，这类表观遗传调节剂能够阻碍恶性病
- •
小分子抑制剂可针对多种表观遗传调控因子，包括DNMT、HDAC/HAT以及BET。
- •
这类药物能够调节KMT、PRMT、LSD1、JHDM酶以及非编码RNA相关通路。
- •
表观遗传重编程可抑制肿瘤细胞的增殖、肿瘤形成以及迁移能力。
- •
通过逆转治疗耐药性，这类表观遗传调节剂能够阻碍恶性病变的发展。
- •
表观遗传与代谢之间的相互作用为克服癌症药物耐药性提供了新的治疗思路。
引言
随着癌症成为全球第二大死亡原因，其治疗一直面临药物耐药、毒性问题以及肿瘤异质性等挑战[1]。传统化疗和放疗因缺乏针对性常常会损伤正常细胞，而靶向疗法和免疫检查点抑制剂仅对部分患者有效[2]、[3]。近年来，表观遗传学领域的突破为癌症治疗带来了新思路。表观遗传学指的是基因表达过程中基因组DNA序列保持不变，但基因表达水平会发生可遗传改变的现象[4]。除突变和基因重组外，表观遗传学也是遗传传递的重要机制。越来越多的研究表明，这种非突变的表观遗传调控在癌症中常常发生异常，进而加速癌症发展。除了基因组不稳定性和突变之外，表观遗传修饰也逐渐被认定为癌症的核心特征之一[5]。与基因突变不同，异常的DNA甲基化、组蛋白修饰紊乱以及染色质结构异常等表观遗传变异是可逆的，且广泛参与肿瘤形成、转移以及免疫逃逸过程。这些特点使得表观遗传调控成为极具潜力的治疗靶点，由此催生了用于癌症治疗的“表观遗传药物”这一新兴领域。这类表观遗传修饰包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑以及非编码RNA调控，它们都是理解表观遗传学及其在肿瘤治疗中应用价值的关键途径[6]。
DNA甲基化是指在DNA的胞嘧啶碱基上添加甲基基团，进而改变染色质结构、DNA构象以及DNA稳定性。而TET（Ten-Eleven转位酶）则作为一种活性DNA去甲基化酶，可通过催化5-甲基胞嘧啶逐步氧化为5-羟甲基胞嘧啶、5-甲酰胞嘧啶或5-羧基胞嘧啶，最终通过BER通路或被动丢失的方式实现去甲基化。DNMT和TET共同维持着基因组甲基化水平的动态平衡。这些变化会影响DNA与蛋白质的相互作用，从而调控基因表达。在正常细胞中，DNA甲基化有助于沉默某些基因以维持细胞稳定性，但在癌细胞中，异常的DNA甲基化模式已成为癌症的核心特征之一[7]。异常的甲基化模式会影响基因组稳定性，导致肿瘤抑制基因沉默以及癌基因激活。其典型表现为全局性低甲基化与局部高甲基化共存，且主要作用于位于基因启动子区域的CpG岛。例如，低甲基化区域涉及启动子和增强子，它们会调控基因表达，进而导致基因组不稳定或原癌基因异常表达。而在正常细胞中，CpG岛通常保持低甲基化状态。但在癌细胞中，癌基因如RB1、P16INK4A等启动子区域的CpG岛会出现异常高甲基化，从而导致这些基因沉默，进而推动肿瘤发展。
与此同时，组蛋白是调控基因表达的DNA-蛋白质复合物。组蛋白本身的突变会影响核小体稳定性以及染色质重塑过程，而组蛋白修饰，如乙酰化和甲基化，则能够改变染色质结构，进而影响基因的转录活性。DNA甲基化的调控以及组蛋白修饰共同构成了表观遗传学中的关键路径。这些调控机制的异常会导致转录和染色质组织紊乱，进而改变基因表达谱，促进肿瘤形成和癌症进展。染色质重塑指的是通过依赖ATP或非依赖ATP的机制来改变染色质结构及核小体位置。它是表观遗传调控的核心机制之一，可调控基因表达、DNA复制、修复以及重组过程。其中，依赖ATP的染色质重塑指的是一类利用ATP水解能量来改变染色质结构的染色质重塑复合物，主要包括SWI/SNF家族、ISWI家族、CHD家族以及INO80/SWR1家族。这些关键复合物通过重新定位、组装、移动和重组核小体，以及进行组蛋白变体交换，动态调控染色质结构，而这些过程正是表观遗传修饰与基因表达之间的关键纽带。非依赖ATP的染色质重塑则通过组蛋白修饰或DNA甲基化间接影响染色质结构。此外，微小RNA和长链非编码RNA等非编码RNA在基因调控中也起着重要作用。这类分子通过与信使RNA结合，影响其稳定性和翻译效率，进而调控细胞功能。
因此，这些关键的表观遗传调控路径为调控癌细胞中的基因表达提供了多种治疗选择。DNMT、HDAC、HAT、HMT以及组蛋白去甲基化酶等一些重要靶点，在针对癌症的小分子药物治疗中展现出巨大潜力。此外，将表观遗传调节剂与传统化疗药物联合使用、同时靶向表观遗传靶点和其他分子靶点，以及采用表观遗传与免疫疗法相结合的新策略，其协同作用也正在逐步得到验证。这些进展代表了癌症治疗理念从“以基因为中心”向“表观遗传与基因整合”的转变。
在本综述中，我们阐述了表观遗传修饰的主要调控靶点及其在人类癌症中的作用，强调了表观遗传变化与肿瘤形成的关联。同时，我们总结了那些能够靶向表观遗传通路中特定元素的小分子化合物，如DNA甲基化、组蛋白乙酰化和甲基化相关物质，并探讨了它们在人类癌症治疗中的应用前景。此外，我们还分析了表观遗传药物目前的应用现状，包括联合治疗策略、药物耐药性相关问题以及未来的发展前景。这些研究结果为发现能够靶向癌症表观遗传通路的小分子药物提供了新方向，也为癌症治疗带来了富有希望的策略。
章节摘要
癌症中的关键表观遗传调控因子
表观遗传调控包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑以及非编码RNA，这些机制无需改变DNA序列即可调控基因表达。它们共同作用，精细调控染色质结构与转录活性，进而影响细胞的分化与增殖等关键功能。这些调控路径的异常与癌症等疾病密切相关，因此成为治疗干预的理想靶点。
癌症发展中的关键表观遗传通路
参与癌症代谢和药物耐药性的关键表观遗传通路对肿瘤的发展和持续存在至关重要。这些通路包括DNA甲基化、组蛋白修饰以及非编码RNA调控，它们在重新编程细胞代谢方面发挥着核心作用，从而满足癌细胞的高能量需求和生物合成需求。表观遗传改变可激活糖酵解、谷氨酰胺分解以及脂质生物合成等代谢通路，帮助肿瘤
DNMT抑制剂
选择性小分子DNMT抑制剂已成为癌症治疗领域极具前景的治疗药物。这类化合物专门针对会在DNA上添加甲基基团的DNMT酶，而这一过程在癌症中往往出现异常。小分子化合物抑制DNMT的机制包括DNA掺入与酶捕获、DNA结合、DNA和/或SAM竞争、别构抑制以及靶向蛋白质-蛋白质相互作用[28]。从结构上看，这类小分子抑制剂可以
小分子药物在癌症治疗中的潜在应用
目前已有大量研究表明，包括靶向治疗、化疗以及免疫治疗在内的单一模式癌症治疗方法存在诸多局限性，比如药物外流增加、表观遗传改变以及DNA损伤修复等问题（见图7）。肿瘤细胞会通过基因突变、表观遗传改变以及激活替代生存途径来适应各种治疗手段，最终导致治疗失败。此外，还存在脱靶毒性以及
结论与展望
在本综述中，我们全面总结了各类针对DNA甲基化、组蛋白乙酰化和甲基化以及非编码RNA的小分子表观遗传调节剂。虽然部分抑制剂已进入临床试验并显示出良好前景，但大多数仍处于临床前研究阶段。这些治疗药物在逆转致癌性表观遗传重编程、提升传统疗法的疗效以及克服癌症治疗中的药物耐药性方面具有巨大潜力。
尽管如此
CRediT作者贡献说明
王N.N.、张J.和梁S.N.：项目管理。金P.、王Y.和赵N.：撰写初稿。王Y.：制作图表。张J.：校对文本结构和图表内容。梁S.N.和王N.N.：润色全文。所有作者均审阅并批准了最终版本。
致谢
本研究得到了国家自然科学基金（项目编号：82173666）以及深圳市科技计划（项目编号：JCYJ20240813142819026）的支持。
金鹏|王毅|赵娜|王东|王宁宁|张锦|梁松年
