中风后皮质时间整合的系统级紊乱：内在神经时间尺度与分子及神经化学结构的关联

《Brain Research》：System-level disruption of cortical temporal integration after stroke: linking intrinsic neural timescales to molecular and neurochemical architecture

　　摘要：中风会破坏大脑处理和整合信息的能力，但其背后的分子机制尚不清楚。本研究通过结合静息态fMRI、空间转录组学以及基于PET的神经化学成像技术，探讨了中风后内在神经时间尺度（INTs）的变化——这一指标用于衡量区域性的时间整合能力。研究共纳入50名急性缺血性中风患者（发病后7天内）和50名匹配的健康对照组。通过体素级和网络级分析发现，颞顶叶皮层和岛叶皮层的INTs显著降低，视觉系统和小脑系统的网络功能也出现明显受损。利用艾伦人类大脑图谱的数据，我们找到了与这些异常相关的基因表达模式。与INT降低呈负相关的基因多属于突触、线粒体及神经发育相关通路，而呈正相关的基因则与免疫信号传导和核运输有关。INT的变化还与兴奋性和抑制性神经元的特征相关，并且在空间上与GABA-A受体密度一致。重要的是，INT的降低与临床评估结果存在显著关联：全脑INT与NIHSS评分呈负相关（r = ?0.41），与MoCA和FMA评分呈正相关（分别为r = 0.38和r = 0.35）；SMN区域的INT与FMA的运动子量表评分呈正相关（r = 0.44）；而局部区域的INT则与NIHSS中特定领域的评分相关（忽视方面：r = ?0.42；语言方面：r = ?0.38）。这些发现表明INT可作为中风导致功能障碍的有临床意义的系统层面指标，同时揭示了可能影响时间整合能力和恢复潜力的分子通路及神经递质系统。

引言：中风仍是全球范围内导致疾病和死亡的主要原因之一。根据全球疾病负担研究，中风是全球第二大死因，第三大致残原因，每年造成的死亡人数约占全球总死亡人数的12%（Feigin等人，2022；GBD 2019中风研究小组，2021）。由脑部血流受阻引发的缺血性中风占所有中风病例的60%以上，而出血性中风则占剩余的15%（Lugo-Fagundo等人，2024）。中风的发病率和负担在不同地区差异显著，低收入和中等收入国家承担着过重的负担——超过70%的中风病例以及87%的中风相关死亡和伤残调整寿命年都发生在这些地区（Chen等人，2023）。这种差异通常归因于医疗资源获取的不平等、风险因素的普遍存在以及公共卫生基础设施的不足（Johnson等人，2016）。虽然年龄仍是一个重要的不可改变的风险因素，55岁以后发病率会显著上升，但近年来年轻人群体的中风发病率也在上升，这主要是由高血压、糖尿病、肥胖、吸烟和缺乏运动等可改变的生活方式因素所导致的（George等人，2011；Kissela等人，2012；Feigin等人，2016）。

中风会通过急性阻断脑部血流并引发脆弱皮质及皮下区域的代谢衰竭，从而导致复杂的脑功能障碍——这些区域包括对感觉运动整合、重要信息识别以及认知控制至关重要的运动皮层、躯体感觉皮层、岛叶、基底节和丘脑（Lo等人，2003；Dirnagl等人，1999；Campbell等人，2019）。除了造成局部结构损伤外，中风还会扰乱大规模脑网络的时间动态和功能连接，尤其是默认模式网络、感觉运动网络和重要性网络（Carter等人，2010；He等人，2007；Hou等人，2023）。近期基于任务的fMRI研究显示，对侧小脑和前运动皮层会出现代偿性过度激活，这与运动功能恢复机制有关（Azri等人，2025）。此外，针对左侧缘上回的实时fMRI神经反馈疗法在改善中风后失语症患者的阅读能力方面显示出良好效果（Boukrina等人，2025）。与这些发现相呼应的是，新兴的神经影像学研究强调了内在神经时间尺度（INTs）的重要性——这一指标反映了区域保持和整合信息的能力，可作为功能完整性和脑活动动态的敏感标志物（Golesorkhi等人，2021；Wolff等人，2022；Watanabe等人，2019）。基于这一框架，本研究将INT视为中风后脑功能障碍的一个统一衡量维度，旨在描述皮质加工过程中的时空变化，并将这些变化与潜在的分子机制联系起来。

内在神经时间尺度（INTs）是一种源自神经影像学的新型指标，用于反映局部脑区保持和整合信息的时间长度。它在大脑皮层中呈层次结构分布，在多种神经精神和神经系统疾病中都会出现紊乱，包括中风——在中风中，无论是局部病变还是网络功能异常都会影响时间整合能力，而这种能力对于感觉运动和认知过程至关重要（He等人，2007；Raut等人，2021）。近年来，越来越多的研究将空间转录组学与功能性神经影像学相结合，利用艾伦人类大脑图谱等基因表达图谱来解读大脑区域的易损性、疾病相关的功能变化以及网络动态（Ardesch等人，2023；Arnatkeviciute等人，2022）。新的方法学框架进一步推动了全脑转录组图谱与神经影像学表型的整合，使得能够系统地研究大脑区域易损性和网络动态的分子基础。例如，近期的一些研究成功识别出了精神障碍的神经影像学亚型，并将其与转录组及神经递质特征联系起来，充分体现了这种整合方法的优势（Li等人，2025）。此外，先前的研究已经证实，相关的基因表达有助于维持脑网络中的同步活动（Richiardi等人，2015），这为将转录组特征与功能连接和时间动态联系起来奠定了基础。然而，中风对不同脑网络中INT模式的影响至今仍未得到充分研究。研究中风后的INT变化有望为了解神经活动的时空重构以及网络功能障碍和恢复潜力的功能标志物提供独特视角。

为填补这些研究空白，本研究采用了多模态分析框架，将静息态fMRI得到的INT图谱与艾伦人类大脑图谱的空间转录组数据以及基于PET的神经递质受体密度图谱相结合，旨在将宏观层面的时间动态与微观层面的分子特征联系起来。我们的研究目标包括：（1）确定中风后INT出现显著变化的皮质区域；（2）分析INT异常与皮质基因表达模式之间的空间对应关系；（3）找出与INT相关转录特征相关的分子通路及典型脑细胞类型；（4）判断这些转录和细胞层面的变化是否与GABA-A、谷氨酸能和胆碱能受体等神经调节系统的空间分布相对应。

参与者：本研究共招募了50名急性缺血性中风患者（中风组）和50名在人口统计学特征上匹配的健康对照组（健康组）。所有中风患者均由经过专业认证的神经科医生和急诊医师根据临床表现及磁共振成像或计算机断层扫描结果进行诊断，诊断标准符合世界中风组织的规定（Feigin等人，2025）。中风组患者的纳入标准为：在近期首次发生急性缺血性中风。

中风后皮质INT变化的体素级分析：为明确中风后皮质时间动态的局部紊乱情况，我们对中风患者与健康对照组之间的INT进行了体素级比较。如图1A和表2所示，与健康对照组相比，中风患者的左侧下额回、眶部以及右侧缘上回和右侧颞上回的内在时间尺度显著降低。这一下降表明这些区域的時間整合能力出现减弱。

讨论：我们的研究结果表明，中风会导致内在神经时间尺度出现区域性的紊乱，其中颞顶叶皮层和岛叶皮层的紊乱最为明显，反映出局部时间整合功能的下降。这些异常还会影响到网络层面，视觉系统和小脑网络内的INT显著降低，这说明感觉和认知控制系统对时间紊乱更为敏感。

结论：本研究表明，中风会导致皮质时间整合功能出现系统性紊乱，这一现象体现在区域层面和网络层面的内在神经时间尺度均出现下降。这些INT的降低主要发生在与语言、注意力和社会认知相关的功能“热点”区域，而网络层面的紊乱在视觉系统和小脑系统中最为显著。通过结合空间转录组数据与神经递质受体图谱，我们展示了……

数据可用性：本研究的所有必要数据均已包含在论文中。原始研究数据已公开发布在Figshare数据库上，可通过以下链接免费获取：https://doi.org/10.6084/m9.figshare.31216291。此外，包含六个大脑样本的完整微阵列数据集可在艾伦大脑图谱网站（https://human.brain-map.org）上下载。艾伦大脑图谱的遗传学工具箱（Abagen）也提供了相关代码……

伦理声明：本研究已获得江西省人民医院伦理委员会的批准（批准号K.K. 2025，卫生委员会编号002），所有参与者均自愿签署了知情同意书。实验的开展遵循《赫尔辛基宣言》的原则，以确保参与者权益和安全得到保障。

CRediT作者贡献说明：邵高Gui：撰写——初稿、方法学、研究实施、数据整理。胡占祥：撰写——初稿、可视化、资源管理、数据整理。何元志：撰写——初稿、验证、软件使用、研究实施。黄欣：撰写——审稿与编辑、可视化、软件使用、资源管理、研究实施、统计分析、数据整理。陈浩云：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、可视化、验证、监督、资源管理、项目管理。

利益冲突声明：作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。

致谢与资助：我们感谢所有参与本研究的参与者。同时，也要感谢江西省卫生健康委员会的科技计划项目（项目编号202310159、202510188）对本研究的支持。

邵高Gui | 胡占祥 | 何元志 | 黄欣 | 陈浩云
江西省人民医院核医学科，南昌医学院第一附属医院，中国江西南昌330006