利用机器学习引导的元动力学研究HER2 DFG翻转的构象动态，以用于II型抑制剂的设计

《Computational Biology and Chemistry》：Exploring conformational dynamics of the HER2 DFG-flip using machine-learning-guided metadynamics for type II inhibitor design

　　

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  预测HER2激酶的DFG-out构象有助于设计II型激酶抑制剂
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  这是通过运用深度学习集体变量的元动力学方法实现的
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  在自由能面估算方面，深度学习集体变量优于传统集体变量
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  所分析的结构显示出DFG-in构象，这或许可以解释HER2内在活性较低的原因
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  该方法可扩展用于研究具有复杂自由能景观的其他系统

章节节选

引言

蛋白激酶通过精确调控的信号传导级联反应，成为细胞增殖和生长的关键调节因子（Manning等人，2002年）。它们的催化活性依赖于在无活性状态和活性状态之间的可逆构象转换，从而实现ATP结合以及向下游底物转移磷酸基团（Kornev等人，2006年；Johnson等人，1996年）。激酶和磷酸酶共同维持着蛋白质磷酸化的动态平衡，而这种平衡的破坏会

系统构建

本研究采用PDB编号为3PP0的HER2激酶结构域晶体结构（Aertgeerts等人，2011年）进行模拟，因为该结构是唯一一个能够完整呈现激活环大部分结构的模型，而其他结构则缺少该环的诸多部分。缺失的两种残基Asp880和Gly881是通过UCSF Chimera 1.17.1软件（Pettersen等人，2004年）结合Modeller v10.7软件（?ali和Blundell，1993年）进行建模的。随后使用pdb-tools工具对蛋白质模型的A链重新编号（Rodrigues等人）。

结果与讨论

本次计算研究旨在通过元动力学方法探索HER2激酶中DFG翻转的构象景观，并提出一种DFG-out结构，以便为II型激酶抑制剂的设计提供理论依据。元动力学的应用依赖于定义少量集体变量，这些变量是坐标函数，在不同的亚稳态下取不同值，用以描述背后的物理现象（Bussi和Laio，2020年）。虽然几何集体变量能够提供

结论

在本研究中，我们利用基于机器学习的温和元动力学方法，探讨了HER2激酶结构域中DFG翻转相关的构象景观。所使用的DeepTDA方法是通过结合两种亚稳态——DFG-in和DFG-out的描述特征进行训练的，再加上改进后的采样策略，使我们能够估算出该转变对应的自由能面，以及连接这些构象的转变路径，而这些往往是传统分子动力学方法无法获得的

资金来源

本文的研究工作得到了科学、技术及创新资助局（STDF）的资助，项目编号为STDF EG-US Cycle 21 - 76（2100076）

CRediT作者贡献说明

Ismail Muhammad：撰写——初稿、可视化、方法学、正式分析、数据整理、概念构思。Hossam Elgabarty：撰写——审阅与编辑、验证、监督、项目管理、方法学、研究分析、正式分析、概念构思。Samy Mohamady：撰写——审阅与编辑、验证、监督、研究分析。Dokla Eman M. E.：撰写——审阅与编辑、验证、监督、研究分析。Mai Adel：撰写——审阅与编辑、验证，

关于写作过程中生成式AI及AI辅助技术的声明

在准备本论文时，作者使用了Microsoft Copilot工具来重写引言和方法部分的内容。作者对输出内容进行了必要的审阅和修改，并对最终发表文章的内容负全责。

利益冲突声明

作者声明存在以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Khaled A. M. Abouzid表示获得了科学、技术及创新资助局（STDF）的财政支持。此外他还与STDF存在包括资金资助在内的关系。其他作者则声明自己没有已知的利益冲突或

致谢

作者感谢埃及英国大学药学院的药物研究与发展小组（DRD-G）为开展分子动力学和元动力学模拟提供了计算资源。同时也要感谢OpenEye Scientific Software公司为HYBRID对接实验提供了学术版软件许可。

数据与软件可用性

用于重现分子动力学、元动力学模拟以及对接实验的所有输入文件、脚本，以及所提出的DFG-out结构均

Muhammad I. Ismail|Mai Adel|Eman M.E. Dokla|Samy Mohamady|Hossam Elgabarty|Khaled A.M. Abouzid