综述：从高度加工食品到生物智能食品：食品生物技术在迈向功能性及健康导向型营养方面的作用

《Food Research International》：From ultra-processed to biointelligent foods: The role of food biotechnology in the transition toward functional and health-oriented nutrition

　　•超加工食品会打破肠道稳态，引发全身性炎症及慢性疾病。•食品生物技术为摆脱以超加工食品为基础的饮食模式提供了可能。•生物智能食品将合理的食品设计与具有生物导向功能的特性相结合。•发酵和生物转化技术可提升具有全身作用的生物活性化合物含量。•人工智能、多组学技术和数字孪生技术为精准营养策略的发展提供了支持。

引言
NOVA分类系统根据食品的加工程度将其分为四类：未加工或最少加工的食品、加工后的烹饪原料、加工食品以及超加工食品（UPFs）（Isaksen & Dankel, 2023; Kityo & Lee, 2022; Oliveira et al., 2022）。后者属于工业配方食品，主要由食品衍生物质及旨在提升耐储性、口感和风味的添加剂构成，几乎不含或完全不含全食物或最少加工的成分（Kityo & Lee, 2022; Oliveira et al., 2022）。近几十年来，人口增长和生活方式变化推动了人们对低成本、即食产品的需求，导致全球超加工食品的消费量大幅上升（Song et al., 2025）。超加工食品最初出现于20世纪50年代，如今在现代社会中的能量摄入总量中占比高达60%（Isaksen & Dankel, 2023）。这类产品含有大量添加糖、反式脂肪、钠、精制淀粉以及各类工业添加剂——包括乳化剂、甜味剂、着色剂、防腐剂和纳米颗粒——而膳食纤维、优质蛋白质、维生素和矿物质的含量则很低（Isaksen & Dankel, 2023; Lane et al., 2022; Song et al., 2025）。其配方还经过进一步优化，以提高口感和保质期，通过类似上瘾的进食行为促使人们过度消费（Isaksen & Dankel, 2023; LaFata et al., 2024; Ulug et al., 2025）。

尽管超加工食品随处可见，但长期食用它们引发了严重的科学担忧。越来越多的临床研究、元分析及综述表明，高摄入量超加工食品与慢性非传染性疾病的发病和进展密切相关，从而增加了全球的发病率和死亡率（Lane et al., 2021, Lane et al., 2022; Lane et al., 2024）。高摄入超加工食品还会导致代谢紊乱，包括超重、肥胖、代谢综合征、2型糖尿病以及心血管、肝脏和肾脏疾病，同时还会增加多种癌症的风险，尤其是结肠癌、乳腺癌和胰腺癌，这可能是由于长期接触内分泌干扰物、工业添加剂和新生成的污染物所致（Anih et al., 2025; da Costa Louzada et al., 2015; Fajki? et al., 2025; Fang et al., 2024; Juul et al., 2021; Kityo & Lee, 2022; Song et al., 2025; Ulug et al., 2025; Zhang et al., 2024）。在神经生物学层面，超加工食品的摄入还会通过影响中皮质边缘回路的炎症和氧化机制，导致食欲调控失调、成瘾性进食行为、抑郁和焦虑等问题（Bhave et al., 2024; Contreras-Rodríguez et al., 2023; Lane et al., 2021, Lane et al., 2022）。还有证据表明，高摄入超加工食品与呼吸系统疾病、睡眠障碍以及不良的母子健康状况有关，比如妊娠期体重过度增加和后代脂肪堆积增多（Lane et al., 2024; Oliveira et al., 2022）。

从机制层面来看，超加工食品会破坏肠道、代谢、内分泌、肝脏、肾脏和神经系统的稳态，其方式包括改变肠道微生物群组成、炎症信号通路、氧化还原平衡以及激素调节（Anih et al., 2025; Lane et al., 2021, Lane et al., 2022; Lane et al., 2024; Whelan et al., 2024）。所有这些变化共同导致了慢性疾病负担的加重，这类疾病需要长期临床治疗，从而增加了医疗成本，给全球的医疗系统带来了巨大压力（Bhave et al., 2024; Fajki? et al., 2025; Juul et al., 2021; Lane et al., 2024; Song et al., 2025; Whelan et al., 2024; Zhang et al., 2024）。这一状况凸显出迫切需要转变传统的疾病应对方式，转向依靠食品生物技术进步所实现的预防性、可持续且具有生物针对性的营养策略。

长期摄入超加工食品会引发一系列病理生理反应，这些反应始于肠道，随后逐渐蔓延到肝脏、全身循环系统以及多个靶器官（Anih et al., 2025; Whelan et al., 2024）。在肠道内，乳化剂、着色剂、甜味剂和纳米颗粒等食品添加剂会通过增加革兰氏阴性菌和富含脂多糖的细菌数量，同时减少产生丁酸和吲哚的微生物，从而破坏肠道微生态平衡，导致关键的抗炎代谢物减少（Atzeni et al., 2025; Whelan et al., 2024）。这种微生物失衡会通过氧化应激引发的细菌裂解以及含脂多糖的外膜囊泡分泌，加剧内毒素的释放，进而强化肠道的炎症信号传导（Anih et al., 2025）。

与此同时，乳化剂和着色剂会破坏黏蛋白-2层，使得细菌更容易侵入肠道上皮细胞（Narula et al., 2023; Whelan et al., 2024）。由于微生态失衡以及人工甜味剂的影响，丁酸含量下降，这会扰乱结肠细胞的能量代谢，增加上皮细胞的脆弱性（Whelan et al., 2024）。活化的固有层巨噬细胞和其他免疫细胞会释放肿瘤坏死因子α，该因子通过肿瘤坏死因子受体1和2对结肠细胞产生旁分泌作用。这一信号传导会激活核因子κB和丝裂原活化蛋白激酶通路，进而增加肌球蛋白轻链激酶的表达和活性。增强的肌球蛋白轻链激酶活性会促进肌动蛋白细胞骨架的重构，以及紧密连接蛋白——包括Claudin、Occludin和ZO-1——的解聚，从而导致肠道通透性增加（Whelan et al., 2024）。

与此同时，炎症介质会升高细胞内的钙离子浓度，促使钙调蛋白依赖性的肌球蛋白轻链激酶被激活。随后肌球蛋白轻链的磷酸化会导致周边肌动蛋白环收缩，进而使ZO-1和Occludin重新分布，进一步加重旁细胞屏障的功能障碍。二氧化钛和二氧化硅等纳米颗粒会通过激活NOD样、LRR样以及含吡啉结构域的蛋白3炎性小体，导致白细胞介素-1β和活性氧的生成，从而进一步加剧上皮细胞的损伤（Anih et al., 2025）。一旦被激活，NLRP3会与适配蛋白ASC结合，激活caspase-1，后者会切割前体白细胞介素-1β和gasdermin D，促使细胞因子成熟并引发凋亡性死亡，进而加剧肠道炎症（Broz & Dixit, 2016; Swanson et al., 2019）。由此造成的上皮细胞损伤会促使脂多糖穿过肠道屏障，进而激活巨噬细胞、树突状细胞和基底侧肠上皮细胞上的Toll样受体4，促使NF-κB通路激活，产生肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1β和白细胞介素-6，进而形成门脉内毒素血症（Anih et al., 2025）。此外，酒石黄、阿洛拉红、日落黄FCF、三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜-K和糖精等其他添加剂也会通过激活IL-23受体，进一步降低短链脂肪酸的生成，从而加剧炎症环境（Narula et al., 2023; Whelan et al., 2024）。

当脂多糖进入门脉循环后，会激活库普弗细胞、肝细胞和窦状血管内皮细胞中的TLR4，促使这些细胞释放肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1β、活性氧，并导致线粒体功能受损（Anih et al., 2025）。这种促炎微环境会刺激肝脏脂肪生成、胰岛素抵抗以及非酒精性脂肪肝病的早期发展（Song et al., 2025）。此外，肝脏对超加工食品中所含的有毒脂质——如棕榈酸、硬脂酸、反式脂肪、神经酰胺和二酰甘油——也更为敏感，这些脂质会进一步加剧氧化应激和线粒体损伤（Zhang et al., 2024）。N-亚硝基二甲基胺和N-亚硝基二乙胺等亚硝胺类物质会干扰胰岛素受体–磷脂酰肌醇-3-激酶–蛋白激酶B信号通路，而mTOR通路的过度激活以及AMPK/SIRT1信号通路的抑制则会促进脂肪生成，抑制自噬，进而推动非酒精性脂肪性肝炎和纤维化的发展（Anih et al., 2025; Song et al., 2025; Zhang et al., 2024）。从机制上看，持续的mTOR激活加上AMPK的抑制会阻止ULK1依赖性的自噬启动，从而限制受损线粒体和脂滴的清除，进一步加剧肝脏的代谢功能障碍（Herzig & Shaw, 2018）。

随着肝脏功能障碍的加重，内毒素清除能力下降，导致脂多糖进入全身循环。在那里，脂多糖会与脂多糖结合蛋白和分化群14蛋白形成高度活性的复合物，显著增强TLR4的激活程度（Anih et al., 2025）。由此产生的代谢性内毒素血症会促使血管内皮细胞和循环中的单核细胞激活TLR4，进而产生肿瘤坏死因子α、白细胞介素-6和活性氧，形成慢性低度全身性炎症状态（Anih et al., 2025; Song et al., 2025; Zhang et al., 2024）。

在心血管系统中，超加工食品带来的不良影响会被进一步放大。高血糖负荷以及过量的钠和磷摄入会激活肾素–血管紧张素–醛固酮系统，从而增加血管收缩、血流动力学压力和动脉高血压风险（Juul et al., 2021）。这种环境还会增强NADPH氧化酶介导的氧化信号传导，进而导致血管功能异常（Juul et al., 2021）。晚期糖基化终产物会与其受体相互作用，激活NF-κB信号通路，进而促进血管炎症、血脂异常和动脉粥样硬化的发展（Juul et al., 2021）。此外，肠道微生态失衡还会促进促动脉粥样硬化代谢物N-氧化三甲胺的生成，进一步加重血管损伤（Juul et al., 2021）。

在肾脏方面，过量的钠和磷摄入会引发高血压和肾小球功能压力，而胰岛素抵抗和全身性炎症则会加速肾脏功能的恶化（Kityo & Lee, 2022）。与此同时，肠道微生态失衡会增加微生物产生的尿毒症毒素的生成，进一步加重肾脏功能障碍，推动慢性肾病的发展（Kityo & Lee, 2022）。

在中枢神经系统中，脂多糖的转移会激活小胶质细胞上的TLR4，引发神经炎症以及NF-κB和c-Jun N末端激酶途径的激活（Contreras-Rodríguez et al., 2023）。持续的TLR4信号传导会促使小胶质细胞向促炎表型转变，表现为一氧化氮和促炎细胞因子的生成增加，进而加剧神经元损伤和神经炎症（Swanson et al., 2019）。Claudin和Occludin表达的下降会削弱血脑屏障的功能，便于炎症介质进入脑组织（Anih et al., 2025; Bhave et al., 2024; Contreras-Rodríguez et al., 2023）。线粒体氧化应激以及核因子红细胞2相关因子2表达的下降会损害突触可塑性，促进神经元凋亡，这些现象在人类身上与神经炎症加剧、抑郁症状和认知功能下降有关（Bhave et al., 2024; Contreras-Rodríguez et al., 2023）。Nrf2活性下降还会降低血红素加氧酶-1和NAD(P)H醌氧化还原酶-1等抗氧化酶的基因表达，进而促进活性氧的积累和线粒体损伤（Cuadrado et al., 2019）。

与此同时，食品包装和加工材料中存在的内分泌干扰物——包括双酚A、邻苯二甲酸盐、苯并菲类、二噁英和阻燃剂——可作为核激素和代谢受体的激动剂或拮抗剂，包括雌激素受体α、雄激素受体、过氧化物酶体增殖物激活受体γ、甲状腺激素受体β和葡萄糖受体，从而调节基因转录（Fajki? et al., 2025）。这些化合物还会引发表观遗传变化，包括DNA甲基化、组蛋白乙酰化和微RNA调控紊乱，这些变化与激素失调、持续炎症和癌症发生有关（Fajki? et al., 2025; Isaksen & Dankel, 2023）。此外，在油炸、烘焙和挤压过程中产生的丙烯酰胺、多环芳烃和杂环胺等新生成的污染物会进一步加剧基因组损伤，增强内分泌干扰物的致突变效应，从而营造出有利于肿瘤发生和发展的促癌微环境，尤其容易引发与内分泌失调和慢性炎症相关的癌症（Anih et al., 2025; Fajki? et al., 2025）。

总体而言，这些过程共同构成了一个完整的病理生理机制，将超加工食品引发的肠道功能紊乱与慢性全身性炎症以及多系统渐进性损伤联系在一起。图1展示了这些细胞和分子机制以及它们在肠道-肝脏-全身循环-靶器官轴上的相互作用关系。

现有证据表明，超加工食品是一类会从肠道开始，影响人体代谢、内分泌、心血管、肾脏和神经系统功能的有害物质（Lane et al., 2021, Lane et al., 2022; Lane et al., 2024）。在这种背景下，食品生物技术作为一种可持续策略，可通过开发富含具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤和免疫调节作用的生物活性化合物的功能性生物制品，来应对这些功能紊乱问题（Divyasakthi et al., 2025; Freitas et al., 2012; Minervini et al., 2022）。微生物发酵、酶法生物加工和生化工程领域的进步，使得人们能够更高效地生产出对人类健康有益的肽类、多酚、胞外多糖及其他代谢物（Divyasakthi et al., 2025; Freitas et al., 2012; Minervini et al., 2022）。

总体而言，这些进步推动了食品设计理念的发展，这类理念融合了生物学知识、食品生物技术及相关技术，旨在打造具有更为精准生理功能的食物载体（Graeff-H?nninger & Khajehei, 2019; Reinmuth et al., 2025; Yakoubi, 2025）。这种新兴的食品设计理念超越了传统功能性食品的概念，更加注重合理的食品结构设计、可控的生物转化过程，以及与宿主之间的机制性相互作用，而不仅仅是传递具有健康益处的生物活性化合物（Filannino et al., 2018; Granato et al., 2020; Reinmuth et al., 2025; Temple, 2022）。3.1节阐述了这一新兴的生物智能食品框架的概念基础与操作定义。从这一视角出发，本综述旨在分析食品生物技术如何作为一种变革性工具，通过整合微生物发酵、新一代益生菌与益生元、先进生物加工技术以及基于微生物群的策略，将现代营养理念从超加工食品的消费转向生物智能食品系统的开发，同时阐明其中涉及的细胞与分子机制，以及这些机制在预防或缓解长期摄入超加工食品所引发的机能紊乱方面的潜力。

方法论
本项系统性综合综述采用了Liberati等人（2009）提出的方法体系，依据PRISMA指南依次进行文献识别、筛选、资格评估和纳入筛选等环节（见图S1）。为确保能够收集到既有基础研究成果也有最新研究成果，文献检索在两个不同的时间段内开展：2025年10月1日至16日，以及2026年6月1日至15日。初步文献检索是在Web of Science Core Collection数据库中进行的。

定义生物智能食品并区分其与相关食品类别
“生物智能食品”这一术语近期在食品科学与工程领域出现，用于描述那些融合生物学知识、技术加工手段以及信息处理技术的食品设计方法。然而，目前它尚未形成统一的科学或监管分类标准（Graeff-H?nninger & Khajehei, 2019; Reinmuth et al., 2025; Yakoubi, 2025）。因此，有必要给出一个操作性定义，以便将其与功能食品、智能发酵食品等其他相关概念区分开来。

发酵与酶促生物转化
发酵与酶促生物转化能够改变食品基质的分子结构和功能特性，从而实现对其的合理设计及生物优化，使其具备特定的定向功能。这样一来，就能够开发出具有调节肠道微生物群、增强上皮屏障功能、恢复因长期摄入超加工食品而失衡的代谢、免疫及氧化还原平衡能力的生物智能食品基质。

支持生物智能食品的生物学反应
向以微生物群为中心的生物技术营养模式转型，需要相应的转化策略，将实验室里的研究成果转化为有效且可持续的饮食干预措施（Melini et al., 2019; Minervini et al., 2022）。在此背景下，发酵食品、海洋来源与植物来源的合生元基质，以及通过合理生物加工技术得到的生物制品，都成为了开发具有特定功能的生物智能食品基质的重要基础。

迈向预防性与个性化精准营养的转化策略
针对个体间生物学特征的差异性来调整营养方案，是现代饮食系统面临的主要挑战之一。依托以微生物群为中心的生物技术营养框架，食品生物技术、组学技术以及计算建模技术的相互结合，推动形成了以预防和个性化饮食为核心的精准营养理念，即根据每个个体的代谢、遗传及微生物状况来定制营养干预方案。

未来展望：迈向人工智能驱动的生物智能食品系统及负责任的成果转化
生物技术、人工智能以及合成生物学领域的快速发展，正在为食品科学带来新的变革，有助于实现具有生物定向功能的生物智能食品基质的合理设计，进一步提升其适应性、预测性和个性化水平（Elazzazy et al., 2025; Reinmuth et al., 2025; Yakoubi, 2025）。在这一框架下，通过运用深度学习工具、多组学建模技术以及预测模拟方法，可以对相关食品基质进行优化设计。

结论
超加工食品作为一种多系统干扰因素，可通过引发菌群失调、慢性炎症、氧化应激以及表观遗传调控异常，影响肠道、代谢及神经内分泌系统的平衡状态。针对这一问题，食品生物技术为现代营养体系的转型提供了有力支撑，通过可控发酵、微生物生物转化，以及益生菌、益生元的合理设计，有助于构建以功能性、预防性和个性化为特征的现代营养模式。

生成式人工智能使用声明
作者声明，在撰写本 manuscript 时未使用任何生成式人工智能技术。

CRediT作者贡献说明
Daniel Mieres-Castro：文献综述与编辑、初稿撰写、项目管理、资金筹集、正式分析、数据整理、概念构思。Isadora Corco-González：文献综述与编辑、研究工作、正式分析、数据整理。Joan Manríquez-Adasme：文献综述与编辑、研究工作、正式分析、数据整理。Antonio Vega-Gálvez：文献综述与编辑、项目监督、资金筹集、概念构思。

资金支持
Daniel Mieres-Castro感谢DIDULS/ULS的资助，资助编号为PI2553854，同时还感谢智利科金博地区政府提供的2025年区域生产力与发展基金（项目编号BIP No. 40075858–0）的支持。Antonio Vega-Gálvez则得到了ANID FONDECYT授予的编号为1240404和1250475的资助。

未引用的参考文献
Girard, Verleye and Castagné, 2025；Hanlon and Sewalt, 2021；Wesseler, Kleter, Meulenbroek and Purnhagen, 2023；世界卫生组织，2021；Zuo, Kuo and Turner, 2020。

利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。

致谢
无。

Daniel Mieres-Castro|Isadora Corco-González|Joan Manríquez-Adasme|Antonio Vega-Gálvez