降尿酸益生菌候选物的筛选及其通过核苷转运和FoxO通路缓解小鼠高尿酸血症的作用

《Food Research International》：Screening of urate-lowering probiotic candidates and their effect on alleviating hyperuricemia in mice through nucleoside transport and FoxO pathway

　　

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  在体外筛选出了两种具有降尿酸作用的益生菌候选菌株（C1040和BB21）。
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  C1040和BB21能够降低高尿酸血症小鼠的血清尿酸水平，并减轻肾脏损伤。
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  C1040和BB21能够激活肾脏中的FoxO信号通路（Prkag2/FoxO3）。
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  C1040和BB21可以重塑肠道微生物群，修复肠道屏障，同时降低ENT1的表达。
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  研究发现这两种菌株通过调节肠道功能与激活肾脏信号通路来实现降尿酸效果。

引言

高尿酸血症是一种由于尿酸合成与排泄失衡所导致的代谢性疾病。临床上，当两次独立检测的空腹血清尿酸浓度超过420?μmol/L时即可诊断为高尿酸血症（Yanai等，2021）。该疾病的发病机制主要涉及两个方面：一是尿酸生成过多，这与嘌呤代谢酶功能异常以及高嘌呤饮食有关；二是尿酸排泄减少，这与肾脏滤过功能下降以及尿酸转运蛋白功能障碍密切相关（Kuwabara等，2025）。早期患者往往没有明显症状，但长期高水平的血清尿酸可引发痛风性关节炎、尿酸性肾结石、慢性肾脏损伤，还会显著增加高血压和胰岛素抵抗等代谢综合征的风险（Wu & You，2023）。

随着高嘌呤饮食的普及、肥胖问题的加剧以及相关代谢性疾病的增多，全球高尿酸血症的发病率持续上升（Wang, Chen, Zhao等，2022）。由于其早期症状较为隐匿，人们往往容易低估其带来的风险（Zeng等，2024）。对于预防和治疗而言，对于无症状患者，控制高嘌呤食物摄入及保持适当体重等生活方式干预是首要措施（Dehlin等，2020）。当血清尿酸浓度超过540?μmol/L或出现高血压、糖尿病等并发症时，则需要开始药物治疗。目前的一线药物包括别嘌醇、非布司他以及苯溴马隆。急性痛风发作时通常需要联合使用低剂量秋水仙碱或非甾体抗炎药进行治疗（Zhang等，2024）。不过，长期使用这些药物可能会引发肝肾毒性或胃肠道反应等不良反应，因此需要定期监测（Sun等，2025）。因此，寻找更安全、更有效的辅助或替代治疗手段已成为高尿酸血症管理的重要方向。

在这种背景下，益生菌通过调节肠道微生物群为高尿酸血症的管理提供了新的思路（Wang, Chen, Zhong等，2022）。益生菌被定义为“当以足够剂量摄入时，可通过平衡肠道菌群为宿主带来健康益处的活微生物”（Salminen等，2021）。初步研究显示，某些特定的益生菌候选菌株能够分解尿酸前体物质，并抑制肠道内的XOD酶活性，从而从源头减少尿酸的产生，且这类益生菌的安全性较好（Ji等，2025；Wang, Wang等，2024）。

然而，尿酸稳态的调控并不仅仅局限于肠道局部作用。人体大约三分之二的尿酸通过肾脏排出，三分之一通过肠道排出（Han, Ren，2025）。这表明尿酸的调节实际上取决于全身范围内尿酸生成与排泄之间的平衡。近年来提出的“肠道-肾脏轴”概念进一步强调了肠道与肾脏在尿酸代谢过程中相互依存的双向功能关系（Wang等，2023）。研究表明，肠道环境的变化可以通过炎症介质和代谢物等相关途径，间接影响肾脏对尿酸的处理以及炎症状态。基于这一理论框架，益生菌在高尿酸血症中的作用就能得到更为系统的解释。益生菌不仅可以在肠道内分解尿酸前体物质并抑制XOD酶活性，还能通过调节整体肠道微生物群结构、修复肠道屏障以及间接减轻肾脏炎症来影响肠道-肾脏轴的功能（Jin等，2026；Terkeltaub & Dodd，2025）。这样一来，就可以实现对尿酸生成与排泄的双重、多靶点调控。

基于此，本研究旨在筛选出具有降尿酸作用的益生菌候选菌株，并评估其在高尿酸血症治疗中的效果。共有16种菌株接受了体外检测，测试内容包括它们分解核苷和嘌呤的能力以及对XOD酶活性的抑制作用。根据检测结果，我们选择了两种表现最佳的候选菌株——Limnosilactobacillus reuteri GOLDGUT-CCFM1040和Bifidobacterium animalis GOLDGUT-BB21，以便进一步深入研究。在高尿酸血症小鼠模型中，这两种菌株均能显著降低血清尿酸浓度，并改善肾脏功能损伤。进一步的机制研究证实，这两种菌株的作用机制在于调节肾脏中的FoxO信号通路以及重塑肠道微生物群的结构。总体而言，这些研究结果为基于益生菌的高尿酸血症治疗方法提供了理论依据。

章节要点

材料与试剂

MRS培养基购自中国广州的广东环凯微生物技术公司。核苷和嘌呤碱基，包括鸟苷、黄嘌呤、肌苷、次黄嘌呤和鸟嘌呤，则来自中国上海的上海源恩生物科技有限公司。用于检测尿酸（C012–2-1）、血清肌酐（Scr，C011–2-1）、血尿素氮（BUN，C013–2-1）以及XOD酶活性（A002–1-1）的检测试剂盒则来自中国南京的南京建城生物工程研究所。此外还有用于检测嘌呤核苷磷酸化酶的酶联免疫吸附试验试剂盒

降尿酸益生菌候选菌株的体外筛选

核苷和嘌呤碱基是尿酸生成的关键前体物质（Hu，2024）。因此，益生菌能否分解这些前体物质对于抑制尿酸生成至关重要。为了评估这一能力，我们采用了高效液相色谱法对菌株分解核苷和嘌呤碱基的能力进行了检测。如图1A所示，所测试菌株分解肌苷的效率在32.55%到80.23%之间，而分解鸟苷的效率则在47.20%到88.28%之间。基于这些数据

讨论

高尿酸血症是一种以血清尿酸浓度升高为特征的疾病，同时还会伴随持续的炎症反应以及重要器官的损伤，尤其是作为尿酸排泄主要场所的肾脏（Dalbeth等，2021）。在本研究中，我们发现C1040和BB21可通过多种机制缓解高尿酸血症的症状。这两种菌株通过抑制肝脏中的XOD酶以及血清中的PNP酶活性，显著降低了血清和尿液中的尿酸浓度，这一结果与之前的研究结论一致

结论

综上所述，本研究表明C1040和BB21可以通过调节肠道微生物群以及激活肾脏中的FoxO信号通路来发挥降尿酸作用。在肠道中，这两种菌株通过重塑肠道微生物群结构、修复肠道屏障以及降低核苷转运蛋白ENT1的表达，从而减少尿酸前体物质的供应，进而减轻炎症反应。在肾脏方面

动物实验说明

本研究是按照ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行的。

本研究已获得海南大学动物伦理委员会的批准。

（批准编号：HNUAUCC-2024-00292）

关于使用生成式AI的声明

作者在撰写本论文的过程中并未使用任何生成式人工智能或人工智能辅助技术。

CRediT作者贡献说明

余佳赫：论文撰写——初稿撰写、方法学研究、数据整理、概念构思。 王军：软件应用、研究资源准备、方法学研究、数据整理。 张志竹：方法学研究、定量分析、数据整理。 潘杰：软件应用、研究资源准备、数据整理。 张思璐：结果验证、方法学研究、数据整理。 郭家良：软件应用、方法学研究、数据整理。 王慧贤：论文撰写——初稿撰写、数据整理、概念构思。 王瑞敏：论文撰写——审阅与修改、结果验证、研究监督、项目整体规划

未引用参考文献

韩某等，2025

梁某等，2023

王某等，2024

利益冲突声明

作者声明自己不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益冲突或个人关系。

致谢

本研究得到了海南大学的一流学科突破计划的支持（项目编号：XKTP2025B02）。

Jiahe Yu|Jun Wang|Zhizhu Zhang|Jie Pan|Silu Zhang|Jialiang Guo|Huixian Wang|Ruimin Wang