《Future Neurology》：Emerging strategies to improve outcomes following endovascular thrombectomy
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背景：血管内血栓切除术（endovascular thrombectomy, EVT）是急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）由大血管闭塞（large vessel occlusion, LVO）所致患者的标准化治疗。在随机试验
背景：血管内血栓切除术（endovascular thrombectomy, EVT）是急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）由大血管闭塞（large vessel occlusion, LVO）所致患者的标准化治疗。在随机试验中，约半数接受治疗的患者（包括实现成功再灌注者）在90天时未能恢复功能独立性。目的：研究人员综述了与血栓切除术后恢复受限相关的因素，以及已接受测试的改善预后的策略。方法：研究人员检索了截至2026年7月的PubMed和Google Scholar，查找七个方面的相关随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）和荟萃分析（meta-analyses）：术后血压管理（blood pressure management）、桥接溶栓与替奈普酶（bridging thrombolysis and tenecteplase, TNK）、神经保护（neuroprotection）、动脉内辅助治疗（intra-arterial adjuncts）、装置技术与再灌注质量（device technique and reperfusion quality）、血糖与代谢管理（glycemic and metabolic management）以及康复（rehabilitation）。结论：成功再通（successful recanalization）与功能恢复（functional recovery）之间的治疗差距仍是血栓切除术护理中的主要挑战之一。当前在血压管理、序贯或同步溶栓治疗、神经保护、动脉内辅助治疗及康复方面的数据正在不断演变，但尚无单一辅助策略被证实为标准化治疗。
**2. 血栓切除术后血压管理（Post-thrombectomy blood pressure management）**
血压管理主要基于其与两个结局的关联：缺血组织的灌注以及出血与恶性水肿的风险。在相关试验之前，指南推荐再灌注后收缩压（systolic blood pressure, SBP）维持在180 mmHg以下，该建议基于共识而非随机数据。BP-TARGET试验将324名成功再通患者随机分配至强化SBP目标（100-129 mmHg）与标准目标（130-185 mmHg），主要结局（24-36小时影像学上的颅内出血）无差异，且该试验未设足够把握度检测功能结局差异。ENCHANTED2/MT试验将821名成功再灌注患者随机分配至SBP低于120 mmHg或140-180 mmHg目标，因干预组出现危害而提前终止：低目标组功能结局更差，mRS（modified Rankin Scale）不良偏移的常见比值比（common odds ratio）为1.37（95% CI 1.07-1.76），且7天内神经功能恶化率更高。OPTIMAL-BP试验测试了中等强度SBP目标（<140 mmHg）与140-180 mmHg，同样因强化组90天功能独立性率更低（39.4% vs 54.4%）而提前终止。BEST-II试验采用无效性设计评估三个SBP目标（<140 mmHg、<160 mmHg、≤180 mmHg），在120名患者中，效用加权mRS评分在≤180 mmHg组最高（0.58），<160 mmHg组最低（0.47）。综合四项试验，成功再灌注后较低的SBP目标与改善结局无关，且两项试验报告低目标组结局更差。当前指南推荐在成功血栓切除术后24小时内避免SBP目标低于140 mmHg。基于现有证据，140-180 mmHg的允许性范围似乎是最安全的方法。鉴于卒中患者血压的变异性，一个关键概念问题可能是对全体患者采用统一的血压目标并不恰当。正在进行的研究正在探索基于侧支状态、再灌注分级或自身调节能力的个体化血压目标。
**3. 同步或序贯溶栓治疗与替奈普酶（Tenecteplase）的作用**
静脉溶栓（intravenous thrombolysis）在血栓切除术前是否获益已在独立试验中测试。六项随机试验评估了直接至具备血栓切除能力中心就诊的患者在EVT前使用阿替普酶（alteplase）的作用，汇总个体患者数据分析未确立直接血栓切除术的非劣效性。在个体患者荟萃分析中，序贯溶栓与EVT的获益呈时间依赖性，仅对症状发作约2小时内可接受治疗的患者有意义。替奈普酶（tenecteplase, TNK）的引入重新开启了这一争论。TNK是一种基因修饰的组织型纤溶酶原激活剂，具有更长的半衰期、更高的纤维蛋白特异性，且可单次推注给药。EXTEND-IA TNK（第1部分和第2部分）试验首次证明，血栓切除术前使用TNK（0.25 mg/kg）在实现早期再灌注方面优于阿替普酶（22% vs 10%；P=0.03），且与更好的90天功能结局相关。BRIDGE-TNK试验比较了静脉TNK（0.25 mg/kg）联合血栓切除术与单纯血栓切除术，在550名发病4.5小时内的大血管闭塞患者中，TNK-血栓切除术组90天功能独立性发生率为52.9%，而单纯血栓切除术组为44.1%。血栓切除术前成功再灌注在TNK组为6.1%，对照组为1.1%；症状性颅内出血率在TNK组数值上较高但无统计学差异。一项随机试验的网络荟萃分析证实，TNK（0.25 mg/kg）联合血栓切除术在功能独立性方面优于单纯血栓切除术及阿替普酶联合血栓切除术。从生物学角度，TNK治疗很可能在早期时间窗内最相关，与阿替普酶类似。然而，TNK的一个关键理论优势是血浆半衰期更长。EVT实现良好的近端再灌注后，可能使循环中的TNK进一步进入远端微血管系统。研究人员认识到，EVT并非一种纯粹的治疗，在机械血栓移除时会发生已知的广泛远端微栓塞，这些微小栓子可能通过现有的TNK在EVT于TNK药代动力学时间窗内进行时得到有益溶解。
**4. 动脉内溶栓（Intra-arterial thrombolysis）：靶向微血管无复流**
即使在成功的大血管再通后，微血管低灌注仍可能持续存在，并导致持续的缺血性损伤。在血管造影成功血栓切除术后不久进行的灌注成像已显示，在eTICI 2b-3再通的患者中，相当一部分存在持续的组织水平低灌注（称为无复流）；一项已发表队列的汇总分析估计总体患病率约为29%（95% CI 21-37%），且无复流与较差的90天功能结局独立相关，与梗死体积无关。尽管在概念上需要明确区分毛细血管水平的闭塞性疾病，但许多患者只是存在毛细血管网近端的非常远端动脉闭塞。然而，从实用角度看这可能无关紧要，因为给予溶栓药物对两种场景都可能有用。与上述循环TNK的概念类似，在EVT手术结束时给予动脉内溶栓已被提出作为溶解残余远端血栓并改善组织水平再灌注的策略。其他人也建议基于相同原理在EVT后给予一剂静脉TNK，但迄今为止尚未得到充分研究。CHOICE试验是一项在西班牙进行的2期随机研究，将121名血栓切除术后达到eTICI 2b或以上的患者随机分配至动脉内阿替普酶（0.225 mg/kg）或安慰剂组。90天时优秀功能结局（mRS 0-1）在阿替普酶组更常见，调整后风险差为18.4%（95% CI 0.3-36.4，P=0.047），症状性出血率无差异。该试验因安慰剂短缺而提前终止，限制了其结论的强度。PEARL试验在中国28家医院进行，将324名血栓切除术后达到eTICI 2b或以上的患者随机分配至动脉内阿替普酶（0.225 mg/kg，最大20 mg）或标准治疗组。90天时优秀功能结局在阿替普酶组为44.8%，对照组为30.2%（调整后风险比1.45，95% CI 1.08-1.96，P=0.01），症状性颅内出血率相似（4.3% vs 5.0%）。CHOICE-2试验是一项更大规模的确认性研究，在14个西班牙卒中中心纳入440名患者，验证了CHOICE的原始发现：血栓切除术联合动脉内阿替普酶（0.225 mg/kg，最大20 mg）使优秀功能结局率为57.5%，而单纯血栓切除术为42.5%（调整后风险差15.0%，95% CI 5.7%-24.3%，P=0.002）。症状性颅内出血罕见且无显著差异（1.4% vs 0.5%），尽管阿替普酶组90天死亡率较高（12.1% vs 6.4%）。其他研究未显示治疗获益，POST-TNK和POST-UK在主要结局上均为阴性，TECNO试验使用相对较低剂量的TNK也显示中性结果。总体而言，每项动脉内溶栓药物试验规模均相对较小。结果各异表明总体效应量可能较小，且患者选择至关重要。在人类中是否存在可治疗的微血管无复流现象仍不确定，尽管在动物模型中明显存在。此外，利用首过药物效应从动脉内给药获益的药理学原理在溶栓药物中尚未得到证实；考虑到全身血液循环时间不足一分钟，静脉给药途径可能产生与动脉内给药相似的结果。目前需要更大规模的试验来尝试优化患者选择、药物剂量、溶栓药物类型和给药方式。
**5. 装置技术与再灌注质量（Device technique and reperfusion quality）**
现代血栓切除装置的使用结合熟练的操作者可使大多数患者实现血管造影再通。然而，再灌注质量和技术仍然以影响结局的方式存在差异。首过效应（first-pass effect），即单次装置通过后实现完全再灌注，与需要多次通过才能实现再灌注相比，与更好的90天结局相关，且独立于最终eTICI分级。抽吸与支架取栓的对比试验发现，两种方法在成功再灌注率和功能结局方面相似，表明操作者技术和患者选择可能与装置类别同等重要。球囊导引导管（balloon-guide catheters）在EVT期间阻断前循环顺行血流，在观察性队列中与更高的首过成功率和更低的远端栓塞率相关，但随机数据有限。联合技术（如支架取栓联合同步抽吸）在许多中心使用，但缺乏明确随机证据证明其优于单一技术。总体而言，装置选择似乎不如高效实现完全再灌注以及最小化装置通过次数和远端栓塞重要，这两个方面仍然是技术改进的活跃领域。
**6. 血糖与代谢管理（Glycemic and metabolic management）**
基线及EVT后高血糖很常见，约20%的患者基线血清葡萄糖大于8 mM（145 mg/dL）。高血糖可能发生于基线，或作为对卒中的应激反应而演变。高血糖具有潜在可调节性，且一直与出血性转化增加和更差的功能结局相关，包括在实现成功再灌注的患者中。纠正高血糖是否能改善结局尚不明确。SHINE试验是急性卒中强化血糖控制的最大规模试验，未显示功能结局获益，且增加了低血糖风险。较新的EVT队列观察性数据继续将入院时和术后高血糖与成功再通后不良结局相关联，但缺乏针对EVT人群的血糖目标随机试验。代谢管理仍是一个合理但未经证实的可调节靶点，值得在EVT后人群中开展专门试验。
**7. 细胞保护策略（Cytoprotective strategies）**
Nerinetide是一种二十肽，可破坏突触后密度蛋白95（postsynaptic density protein 95, PSD-95）与NMDA受体亚基GluNR2B之间的相互作用，是此背景下研究最广泛的药物。ESCAPE-NA1试验将1105名血栓切除患者随机分配至nerinetide或安慰剂组，主要分析显示组间无差异。然而，亚组分析提示在未接受阿替普酶的患者中结局改善，表明阿替普酶通过纤溶酶激活降解nerinetide。ESCAPE-NEXT试验验证了这一假设，将850名未接受过溶栓的血栓切除患者随机分配至nerinetide或安慰剂组，主要分析显示无差异：90天时良好结局（mRS 0-2）在nerinetide组为45%，安慰剂组为46%（比值比0.97，95% CI 0.72-1.30）。FRONTIER试验将532名疑似严重卒中患者在发病3小时内由急救人员给予nerinetide或安慰剂，所有疑似卒中患者的主要分析显示无差异。在接受再灌注治疗的亚组中，nerinetide组功能结局更好（调整后比值比1.84，95% CI 1.03-3.28）。一项汇总ESCAPE-NA1、ESCAPE-NEXT和FRONTIER的个体患者数据事后荟萃分析确定了690名在卒中发病3小时内被纳入并选择再灌注治疗的患者，在此亚组中，nerinetide显著改善90天功能独立性（56% vs 48%；调整后OR 1.48，95% CI 1.07-2.06；P=0.017）。这些发现表明nerinetide的治疗窗很窄，院前或极早期给药至关重要。一种可抵抗纤溶酶降解的下一代PSD-95抑制剂（NoNO-42）正在ACT-42试验（NCT06403267）中进行评估。由于该分析为事后分析且旨在提出假设，在nerinetide早期给药可考虑应用于临床之前，需要在前瞻性试验（如ACT-42）中进行确认。依达拉奉右莰醇（Edaravone dexborneol）是另一种引起兴趣的药物，主要基于中国的研究。TASTE试验将急性缺血性卒中患者随机分配至14天依达拉奉右莰醇输注或单独依达拉奉，报告联合组90天良好结局（mRS 0-1）比例更高。在药物创新制成片剂后，TASTE-SL试验随后在未接受再灌注治疗的AIS患者中测试了舌下含服依达拉奉右莰醇与安慰剂，发现活性治疗组90天mRS 0-1率更高（64.4% vs 54.7%）。更直接相关于血栓切除人群的TASTE-2试验将1360名接受血管内血栓切除术的患者随机分配至静脉依达拉奉右莰醇或安慰剂组，90天功能独立性（mRS 0-2）在治疗组为55.0%，安慰剂组为49.6%（风险比1.11，95% CI 1.00-1.23，P=0.05），在入院时存在影像学不匹配的患者中效应更大。这些结果因依达拉奉单药并不优于对照且其获批用于肌萎缩侧索硬化症（ALS）基于一项仅稍多于100名患者的非常小型试验而受到质疑。理论上的抗氧化效应尚未转化为人类明确的改善。由于该药在不同给药时间使用不同剂量，仍不清楚靶点是再灌注前后的真正急性神经保护机制，还是更长期的抗炎和抗氧化过程。在将这些发现推广之前，重复验证至关重要。胞磷胆碱（Citicoline）是一种参与磷脂合成和膜修复的内源性化合物，作为急性缺血性卒中的神经保护剂已被研究数十年，早期试验提示其可改善功能恢复。然而，这些试验的大型汇总个体患者数据荟萃分析未发现优于安慰剂。静脉注射白蛋白（Albumin）因其在临床前模型中的神经保护和血液流变学效应，也作为细胞保护剂被评估。ALIAS试验测试了高剂量白蛋白（2 g/kg）在AIS中的应用，总体显示无功能获益，且白蛋白组肺水肿和颅内出血风险增加。尽管这些中性结果，对白蛋白的研究仍在继续。一项近期中国随机试验显示，白蛋白联合EVT与安慰剂相比显著减少了梗死体积进展，且未引起安全性问题。鉴于较大规模的ALIAS试验未显示获益且高剂量白蛋白存在安全性担忧，该发现需要重复验证。米诺环素（Minocycline）是一种四环素类抗生素，具有抗炎和抗凋亡特性，已作为AIS的假定神经保护剂进行研究。虽然早期在6-24小时内开始的小型研究显示功能改善趋势，但数据不一致。最近的EMPHASIS试验是一项多中心、双盲、随机对照试验，发现在卒中发病72小时内启用米诺环素与安慰剂相比显著改善了90天功能结局，且无安全性问题。较晚的时间窗实际上表明米诺环素可能作为再灌注后的抗炎或恢复剂发挥作用，而非神经保护剂。其他正在研究的神经保护策略包括远程缺血适应、低温疗法以及靶向氧化应激和炎症的药物，但均未在3期试验中显示出疗效。
**8. 血栓切除术后早期康复（Early rehabilitation after thrombectomy）**
康复是血栓切除术后护理中相对研究不足的方面。卒中后恢复持续数周至数月。接受血栓切除术治疗的患者最初常出现严重缺损，即使实现成功再通，恢复过程也可能延长。TENSION试验的一年随访数据显示，在血栓切除组和药物治疗组中，90天之后功能持续改善。血栓切除术后康复的最佳时机、强度和方式尚未明确界定和研究。一项关于血栓切除患者康复与90天结局的系统综述和荟萃分析报告了康复描述和实施的巨大差异。大多数试验未将康复方案定义为干预的一部分，而常将其定义为机构标准护理，这限制了特定康复方法与结局之间的比较。AVERT试验（极早期康复试验）表明，卒中后24小时内极早期活动与常规护理相比与更差结局相关，导致超早期、激进活动策略的转变。需要指出的是，AVERT试验发表于血栓切除术成为LVO卒中标准治疗之前，这些发现是否具体适用于血栓切除人群尚不清楚。新兴的方法包括机器人辅助治疗、脑机接口、经颅磁刺激和基于虚拟现实的训练。小型试验提示这些技术可能增强常规康复，但缺乏大型随机试验。
