使用连续血糖监测评估的短期血糖变异性与2型糖尿病早期糖尿病肾病的关联

《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》：Association Between Short-Term Glycemic Variability Measured by Continuous Glucose Monitoring and Early Diabetic Kidney Disease in Type 2 Diabetes

　　

背景 短期血糖变异性（GV）在2型糖尿病（T2D）患者早期糖尿病肾病（DKD）中的作用仍存在争议。本研究旨在探讨连续血糖监测（CGM）衍生的GV指标与T2D患者早期DKD之间的独立关联。方法 这项横断面研究纳入了315例T2D患者。早期DKD定义为持续性微量白蛋白尿（尿白蛋白/肌酐比值30–300 mg/g）且肾功能保留（估算肾小球滤过率[eGFR]≥60 mL/min/1.73 m²）。从CGM数据中获取GV指标，包括平均血糖波动幅度（MAGE）和血糖标准差（SDBG）。采用多变量逻辑回归和广义相加模型（GAMs）评估关联，并进行了亚组分析和交互作用检验。结果 早期DKD患者的MAGE和SDBG显著更高（均P<0.001）。在全面调整糖化血红蛋白（HbA1c）、用药及其他协变量后，MAGE（比值比[OR]=1.58，95%置信区间[CI]：1.31–1.89，P<0.001）和SDBG（OR=2.14，95% CI：1.39–3.30，P=0.001）均与早期DKD独立相关。与最低三分位数相比，MAGE和SDBG的最高三分位数分别与5.78倍（95% CI：2.83–11.81）和3.56倍（95% CI：1.77–7.18）的风险增加相关（均P<0.001）。体重指数（BMI）是MAGE–DKD关联的显著效应修饰因子（交互作用P=0.014），该关联仅存在于超重/肥胖个体中。GAM分析显示MAGE呈线性正相关，而SDBG呈非线性U型关联。结论 CGM衍生的短期GV指标MAGE和SDBG与T2D患者早期DKD独立相关，且具有不同的剂量-反应模式：MAGE呈线性正相关，而SDBG呈U型关联。此外，MAGE–DKD关联仅限于超重个体。需要开展前瞻性研究以确定因果关系，并验证个性化干预短期GV是否与较低的DKD风险相关。

糖尿病肾病（DKD）是2型糖尿病（T2D）的主要微血管并发症，约影响40%的T2D患者，是终末期肾病（ESRD）的首要原因。由于晚期肾衰竭不可逆，在疾病早期识别可干预的危险因素至关重要。持续性微量白蛋白尿（尿白蛋白/肌酐比值[UACR] 30–300 mg/g）是肾小球损伤的早期标志，也是干预的关键窗口。尽管慢性高血糖（以糖化血红蛋白[HbA1c]评估）是DKD发生发展的公认驱动因素，但相当一部分T2D患者在HbA1c达标后仍出现DKD进展。累积证据表明，血糖变异性（GV，指血糖波动程度）是糖尿病血管并发症的独立危险因素，与慢性高血糖无关。然而，既往关于短期GV与早期肾损伤的流行病学研究结果不一致，部分原因在于研究方法学差异（如使用自我血糖监测[SMBG]无法捕捉夜间或餐后血糖波动）以及未充分排除肾功能下降对血糖波动的混杂影响。为此，研究人员假设：在肾功能保留的T2D患者中，由连续血糖监测（CGM）评估的短期GV与早期DKD独立相关。该研究旨在探讨CGM衍生的短期GV指标（平均血糖波动幅度[MAGE]和血糖标准差[SDBG]）与早期DKD（定义为UACR 30–300 mg/g且估算肾小球滤过率[eGFR]≥60 mL/min/1.73 m²）的独立关联，并排除eGFR下降的混杂效应。该论文发表在《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》。

研究人员采用横断面研究设计，回顾性分析了来自安徽医科大学第二附属医院内分泌科的315例T2D患者队列。主要技术方法包括：使用CGM系统（SIBIONICS，中国深圳）进行72小时监测，每5分钟记录血糖值，从中计算GV指标MAGE（反映主要血糖波动幅度）和SDBG（反映整体血糖离散度）。早期DKD分期依据改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南，定义为UACR 30–300 mg/g且eGFR≥60 mL/min/1.73 m²（KDIGO G1–G2/A2期）。统计分析采用多变量逻辑回归（调整年龄、性别、BMI、病程、吸烟、饮酒、高血压、HbA1c、胰岛素、血管紧张素受体阻滞剂/血管紧张素转换酶抑制剂[ARB/ACEI]、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂[SGLT-2抑制剂]、胰高血糖素样肽-1受体激动剂[GLP-1受体激动剂]等协变量）和广义相加模型（GAM）评估剂量-反应关系，并进行亚组分析（年龄、性别、病程、高血压、BMI、HbA1c）和交互作用检验。

**研究结果**

**基线特征**：共纳入124例早期DKD患者和191例非DKD患者。与对照组相比，早期DKD组糖尿病病程更长、HbA1c水平更高、2小时C肽水平更高、胰岛素使用比例更高，且CGM指标中目标范围内时间（TIR）更低、平均血糖（MBG）、SDBG和MAGE均更高（均P<0.05）。

**MAGE和SDBG与早期DKD的关联（多变量逻辑回归）**：将MAGE作为连续变量，在完全调整模型（Model 3）中，MAGE每增加1个单位，早期DKD风险增加58%（OR=1.58，95% CI：1.31–1.89，P<0.001）。按三分位数分类后，与最低三分位数相比，最高三分位数MAGE与早期DKD风险增加5.78倍相关（OR=5.78，95% CI：2.83–11.81，P<0.001）。类似地，SDBG作为连续变量时，在完全调整模型中与早期DKD独立相关（OR=2.14，95% CI：1.39–3.30，P=0.001）；最高三分位数SDBG与风险增加3.56倍相关（OR=3.56，95% CI：1.77–7.18，P<0.001）。

**亚组分析**：MAGE与BMI存在显著交互作用（交互作用P=0.014），分层分析显示，在BMI≥24 kg/m²的超重/肥胖个体中，MAGE与早期DKD呈正相关（OR=1.90，95% CI：1.50–2.41），而在正常体重个体中无显著关联。其他亚组（年龄、性别、病程、高血压、HbA1c）均未发现交互作用。对于SDBG，其与早期DKD的关联在所有预设亚组中一致，未发现显著交互作用（均P交互>0.05）。

**剂量-反应关系（GAM分析）**：GAM分析显示，MAGE与早期DKD风险呈线性正相关（线性检验P<0.001）；而SDBG与早期DKD风险呈非线性U型曲线关系。

**讨论与结论**

讨论部分指出，本研究发现CGM衍生的短期GV指标MAGE和SDBG与肾功能保留的T2D患者早期DKD独立相关，且关联模式不同。与既往研究相比，该研究通过严格限定eGFR≥60 mL/min/1.73 m²，排除了肾功能下降对GV的混杂效应，从而更清晰地揭示了短期GV在DKD早期发病中的作用。MAGE的线性正相关支持急性血糖波动通过氧化应激和内皮功能障碍驱动肾微血管损伤的机制；SDBG的U型关联提示过低的SDBG可能反映过度强化治疗或低血糖风险，但该推测未在本研究中直接验证。MAGE与BMI的交互作用表明，超重/肥胖个体可能因胰岛素抵抗和慢性炎症状态而更易受血糖波动影响。研究局限性包括横断面设计无法推断因果关系、药物剂量和治疗依从性数据缺失、亚组分析统计效能不足、以及未测量低血糖指标或机制生物标志物。未来需要前瞻性队列或干预试验验证减少短期GV是否能降低早期DKD风险。

**结论**：本研究中，CGM衍生的短期GV指标MAGE和SDBG与T2D患者早期DKD独立相关。关联模式不同：MAGE呈线性正相关，而SDBG呈U型关联。此外，MAGE–DKD关联受BMI修饰，且仅在超重/肥胖个体中观察到。鉴于横断面设计和亚组分析的样本量有限，这些发现需在更大独立队列中进行外部验证。需要进一步开展前瞻性和干预性研究，以阐明干预短期GV是否能带来额外的肾脏保护益处。