C3PW：一种用于评估二尖瓣狭窄患者经皮经静脉二尖瓣交连术疗效的新型机器学习方法

《Cardiovascular Endocrinology & Metabolism》：C3PW: A Novel Machine Learning Method for Assessing Percutaneous Transvenous Mitral Commissurotomy Outcome in Patients with Mitral Stenosis

　　背景：对于那些症状明显、中度至重度二尖瓣狭窄且瓣膜具有良好柔韧性的患者，通常会根据其良好的解剖结构特征选择经皮经静脉二尖瓣交连切术而非瓣膜置换术。目前，这一决策主要是依据威尔金斯超声评分来做出的，但该评分往往被认为是一种过于简化的评估方法。在本研究中，作者提出了一种新的机器学习框架，该框架能够综合考虑多种临床和超声参数，以帮助判断在何种情况下应选择经静脉手术而非侵入性手术。

方法：这项回顾性研究所分析的数据包括那些中度至重度二尖瓣狭窄但无严重二尖瓣反流患者的 demographic、临床以及术前超声参数。手术成功的标准则是通过术后四个指标来判定，即最终二尖瓣面积、二尖瓣反流程度、左心房压力以及右心室收缩压。研究还展示了三种数据挖掘方法，用以体现机器学习技术在预测二尖瓣狭窄患者经皮经静脉二尖瓣交连切术结果方面的作用。据作者所知，目前尚未有研究利用机器学习技术结合多种参数来预测该手术的结局。为此，研究提出了基于覆盖系数聚类权重的一种新型问题转换技术，用于准确分类那些手术成功的患者。

结果：作为一种机器学习技术，极端梯度提升算法在经过转换后的单标签问题上取得了最佳性能（准确率：0.79；F值：0.87）。关联规则挖掘分析显示，“初始二尖瓣面积”小于1平方厘米、“右心室收缩压”低于50毫米汞柱、“瓣膜钙化”评分不超过2分、“瓣叶活动度”评分不超过2分以及“正常窦性心律”等参数组合对判断手术是否成功起着关键作用。那些具有显著“I规则”值且处于特定范围内的变量可以被整合成一个评分系统，用以预测手术的成功几率。

结论：研究表明，基于机器学习的人工智能工具可作为一种替代威尔金斯评分的方法，用于挑选适合接受经皮经静脉二尖瓣交连切术且有望获得成功治疗的患者。在所有测试过的模型中，结合C3PW方法与XGB算法的方案展现了最佳的评估效果。这种经过系统分析的机器学习框架能够提供高度可解释且可靠的结论，因此可作为临床决策中的有用工具。

引言：二尖瓣狭窄是一种影响心脏二尖瓣的心脏瓣膜疾病，该瓣膜负责调节血液从左心房流向左心室。风湿热被认为是导致二尖瓣狭窄的最主要原因，尤其在印度等发展中国家较为常见。不过，直到多年后出现症状时，这种瓣膜狭窄才具有临床意义。先天性心脏病以及二尖瓣瓣叶钙化也是可能导致二尖瓣狭窄的其他因素。目前，在发展中国家，年轻人和儿童患风湿热及风湿性心脏病的比例异常高，每年因此死亡的病例约达23万例。随着医疗条件改善和卫生状况提升，发展中国家的风湿性心脏病发病率正在下降。最新研究显示，印度的二尖瓣狭窄患病人数约为380万，位居全球之首，占该国所有瓣膜性心脏病病例的30%至40%。此外，研究还发现女性患二尖瓣狭窄的比例更高，农村地区的发病率也更为突出。

在二尖瓣病变中，如果二尖瓣面积小于1平方厘米，就属于重度二尖瓣狭窄，这种情况会限制血液从左心房流入左心室。这样一来，二尖瓣处就会形成压力梯度，而且随着瓣膜狭窄程度的加重，这一压力梯度也会逐渐增大。由于二尖瓣狭窄，左心房压力会上升。正常情况下，左心室的舒张压为5毫米汞柱，而由于重度二尖瓣狭窄导致二尖瓣处出现20毫米汞柱的压力梯度，会使左心房压力上升至约25毫米汞柱。左心房压力升高后会影响到肺血管系统，进而引发肺动脉高压。只要左心房压力持续较高，左心房就会逐渐扩大。随着左心房体积的增大，发生心房颤动的可能性也会增加（不过心房颤动并非左心房扩大的必然结果，它甚至可能在二尖瓣狭窄的早期阶段就会出现）。一旦出现心房颤动，心房的收缩功能就会丧失。心房收缩功能的消失会导致心输出量减少，最终引发充血性心力衰竭。二尖瓣狭窄的病情会逐渐恶化，从初期运动时出现轻微呼吸困难，发展到日常活动时出现纽约心脏协会功能分级II级的运动受限症状，最后甚至发展到需要住院治疗及接受心力衰竭治疗的NYHA功能分级III级或IV级症状。

二尖瓣狭窄的治疗方法包括药物治疗、微创手术以及二尖瓣修复或置换手术。为了评估二尖瓣狭窄的形态、严重程度以及治疗方案的有效性，医生会使用超声心动图进行检查。检查时会详细观察二尖瓣的形态，包括瓣叶的柔韧性、活动度、厚度、钙化程度、瓣下融合情况以及瓣交连处的状况。根据威尔金斯评分法——也被称为阿巴斯卡尔超声心动图评分法——二尖瓣的四个评估指标，即瓣叶活动度、厚度、钙化程度以及瓣下结构的损伤程度，会被分别评定为1到4分。自经皮经静脉二尖瓣交连切术被引入以来，它已被证明是一种安全有效的治疗方法，尤其适用于那些瓣膜解剖结构良好的重度二尖瓣狭窄患者。关于症状明显且病情严重的二尖瓣狭窄患者的诊疗方案，美国心脏协会和美国心脏病学会联合发布的指南以及欧洲心脏病学会发布的指南都有详尽阐述。与开胸手术相比，成功的经皮经静脉二尖瓣交连切术不仅能带来类似的术后效果，还能降低并发症发生率，并显著改善患者的血流动力学状况。对于那些症状合适且二尖瓣瓣膜具有良好柔韧性的患者，目前经皮经静脉二尖瓣交连切术已逐渐成为首选的初始治疗手段。随着这项非侵入性手术的成功率和安全性不断提升，它的临床应用范围也在不断扩大，相关临床经验也在不断积累。

本研究的重要性：有研究表明，威尔金斯评分低于8分且二尖瓣反流程度较轻的患者，经过导管引导下的经皮经静脉二尖瓣交连切术治疗后，预后通常更好。一些研究者还分析了二尖瓣反流以及对心房颤动有影响的患者群体。在这些情况下，采取手术治疗往往能带来更好的长期疗效。在众多已发表的研究中，术后二尖瓣面积和二尖瓣反流程度是被广泛用作评估手术成功与否的关键指标。不过，本研究旨在全面分析术前各种临床和超声参数，以此预测手术结局，而手术结局则通过术后二尖瓣面积、二尖瓣反流程度、右心室收缩压以及左心房压力等多种指标来综合判断。

近年来，机器学习技术在医学领域越来越受到重视，被广泛应用于疾病预测和风险分层模型的构建。在心脏病学领域，数据挖掘技术结合机器学习的使用，指的是从大量数据集中提取有用的模式、关系和洞察力，从而实现疾病预测并提升患者护理水平。通过分析大量的患者数据，包括人口统计信息、病史、检测结果以及治疗后果，数据挖掘技术能够帮助发现那些通过传统分析方法难以察觉的隐藏模式和关联关系。传统统计模型主要用于进行基于人群的比较和推断，而机器学习则突破了线性关系的限制，能够考虑更高阶的相互作用。相较于传统模型，机器学习技术正逐渐成为精准医疗的重要组成部分，有助于提高预测的准确性。已有多项研究证实了机器学习技术在心脏病风险分层中的应用价值。这些研究虽然强调了现有的风险因素，但机器学习技术的应用仍需进一步探索。除了用于风险因素识别外，机器学习技术还有望进一步提升结果的可解释性，为患者管理提供更多有益的见解，从而助力改善临床实践中的患者治疗效果。本研究的灵感来源于一项研究，该研究展示了如何运用机器学习框架来识别患有先天性心脏病的患者中脑脓肿发病的风险因素。本研究的目的则是为那些在我们医院接受过经皮经静脉二尖瓣交连切术的患者，找出能够预示手术成功的一系列重要预测因子。

方法：在这项回顾性研究中，共纳入了9516名被诊断为中度至重度二尖瓣狭窄且无严重二尖瓣反流、因而接受该手术以缓解症状的患者。手术是使用Accura球囊进行的。这些患者的数据来自2007年至2019年间的12年间收集的医院电子数据库，其中包含了患者的demographic和临床信息，药物使用情况也通过电子数据库进行了汇总记录。二尖瓣狭窄的诊断以及多普勒超声心动图检查则由中心的三位资深心脏病专家共同完成。超声心动图检查是使用市面上常见的设备进行的，包括飞利浦医疗系统的iE33/HD11型号以及通用电气医疗系统的Vivid S70/E95 Ultra型号。检查时，患者采取左侧卧位，医生会从标准的心前区和心尖区视角进行观察。尽管存在一定主观性，但由于参与研究的操作人员数量较多，这种评估方式已趋于标准化。所有纳入研究的患者都曾在本院接受过该手术治疗并住院观察。这些患者接受手术的原因要么是初次治疗，要么是因为之前手术出现了再狭窄情况。手术后，主治团队会根据患者的具体情况适当调整用药方案，并根据需要每年或按个体要求进行随访。所有从医院电子健康记录中获取的数据都经过了同一团队的审核和确认，才被用于本研究。

据作者所知，目前尚未有研究利用机器学习技术结合多种参数来预测经皮经静脉二尖瓣交连切术的手术结局。由于这是一项使用去标识化数据的回顾性研究，因此无需经过机构审查委员会和伦理委员会的审批，其研究报告也遵循了“加强流行病学观察性研究报告质量”（STROBE）指南的要求。

研究中纳入的预测因子：用于判断二尖瓣狭窄的指标是从医院的纸质和电子病历中提取的。除了临床参数外，研究人员还研究了总共23个术前超声心动图参数，包括二尖瓣的活动度、厚度、钙化程度、瓣下结构受累情况、二尖瓣面积、右心室收缩压、二尖瓣反流程度、左心室功能、右心室功能、三尖瓣狭窄、三尖瓣反流、主动脉狭窄、主动脉反流、前外侧瓣交连处情况、后内侧瓣交连处情况、前外侧瓣交连处及后内侧瓣交连处的异常结节、左心房和右心房瓣叶的情况，以及心力衰竭的纽约心脏协会分级，还有患者之前的手术史。对于二尖瓣反流，研究人员通过多普勒技术将其分为瓣叶撕裂或瓣交连处反流，以及腱索断裂（部分或完全断裂）两类。二尖瓣面积则是通过心前区短轴视图直接测量二尖瓣开口大小，再结合多普勒半时技术来确定的。左心房压力则是通过从左心室与左心房之间的峰值收缩压差中减去中心收缩压来计算得出的。对于心脏结构正常的患者，右心房压力则是根据下腔静脉的直径来确定的。右心室收缩压则是通过修正后的伯努利方程，结合三尖瓣反流 jet的速度来计算的。在所有纳入研究的9516份患者记录中，只有9212份符合研究要求，这主要是因为部分记录数据不完整，或者诊断结果并不确定。有研究显示，风湿性心脏病在女性中的发病率更高，本研究中的数据也体现了这一趋势——其中70%的患者为女性，患者的平均年龄为41±11岁。表1列出了这些数据的特点，包括数值范围和编码方式。有研究针对通过Wilkins评分判断出形态较好的患者进行了探讨[13,15,16]。手术成功的评估主要依据术后MVA和MR指标。考虑到前述的诸多挑战，本研究将术后PTMC的相关参数，如MVA、MR、左心房压力以及右心室收缩压下降幅度作为判断手术成功的标准，这些参数见表2。在PTMC术前一天及术后24小时分别进行超声心动图检查，以记录上述参数。

表1 多媒体展示
参数与数值编码 多媒体展示
表2 多媒体展示 用于评估手术成功的参数

数据分析：多标签分类
PTMC手术的成功与否是根据术后参数来判定的，包括MVA、MR、左心房压力以及右心室收缩压下降幅度等。表2列出了各项参数对最终结果的影响标准。此处进一步介绍了用于数据分析的机器学习技术。由于需要逐一考虑各项独立标准来判断成功与否，该问题属于典型的多标签分类问题，即各项术后参数的结果都对应一个标签。多标签分类是一种机器学习任务，其中数据集中的每个实例会被赋予一个或多个标签，且同一个实例可同时与一个或多个标签相关联。这与单标签分类不同，后者要求每个实例仅属于一个类别。多类分类的情况更为简单，而多标签分类则能实现更细致、更灵活的预测。为有效应对为每个实例预测多个标签所带来的复杂性，可在多标签分类中运用多种方法和技术。此处介绍了一些常用的多标签分类方法：

问题转换：将问题转化为一个或多个单标签分类问题
算法调整：对传统的单标签算法进行修改，以便处理多标签场景
集成方法：采用装袋法、提升法等技术，结合多个模型的预测结果，提升整体性能

基于覆盖系数权重的问题转换（C3PW）
本文提出了一种用于多标签分类的新型转换方法。处理部分标签之间的关联关系并纳入分类任务颇具挑战性，文中探讨了一种融入标签关联问题的转换方法。该方法通过基于覆盖系数的方式确定标签空间中每个标签的权重，进而将问题转化为单标签分类问题。覆盖系数方法最初是为信息检索系统设计的，用于识别文档间的覆盖关系和相似性[22]。该技术可通过提取聚类种子，找出文档数据库中可能存在的聚类。将覆盖系数方法应用于相关领域的实践已证明能够提升效率与性能[23]。在本研究中，正是基于覆盖系数方法确定了各标签的权重。研究者认为C3PW可用来衡量各项标签对术后结果的贡献程度或重要性，因此通过将这些标签按对应的C3PW值进行线性组合，得到单一的输出标签，从而将多标签问题转化为单标签分类问题。为解决类别不平衡问题，采用了过采样少数类别的方法，鉴于其简单高效，选择了合成少数类过采样技术（SMOTE），该技术是通过生成新的少数类数据实例而非复制现有数据来实现这一目的。

极端梯度提升（XGB），通常也称为XGBoost，是广泛应用于回归和分类任务的流行机器学习技术。XGBoost基于梯度提升框架，这是一种集成学习技术，通过迭代结合多个弱模型的预测结果，构建出强大的预测模型。

模型可解释性
SHapley加性解释（SHAP）是一种用于机器学习和数据科学领域、用于解读机器学习模型预测结果的框架[24]。它通过可视化方式，帮助人们理解各个特征对模型预测结果的贡献程度。SHAP值能够直观地体现特征的重要性：正SHAP值表示某特征对预测的贡献高于平均水平，负SHAP值则表示相反情况。所有特征的SHAP值之和，可以解释模型对某个特定实例的预测结果与预期平均预测结果之间的差异。在人工智能模型可视化工具中，SHAP凭借其全局和局部解释能力，具备出色的可解释性。

联合模式关联规则挖掘
关联分析的主要目标是发现那些经常共同出现的项目之间的隐含关联。在医学领域，关联分析有多种应用，能够帮助从数据中挖掘出有价值的见解。联合模式关联分析是一种用于发现更为复杂、更全面的关联的方法，其目的是捕捉单独分析各个数据源或模式类型时可能无法发现的关联关系[25]。

总结而言，为确定PTMC手术的结果，本研究采用了以下数据挖掘策略：
分类方法：选择合适的模型来预测PTMC手术是否成功
SHAP分析：确定对预测结果影响最大的特征
联合模式关联规则挖掘：找出对预测结果有重要意义的特征及其对应数值

结果
为构建风险分层模型，必须找到具有较高准确率的最佳预测特征。本研究采用C3PW技术，将各聚类的数值权重用于对代表PTMC手术成功的标签进行线性组合，从而得出单一的分类标签。各标签的标准化权重分别为：MVA为0.24，MR为0.32，左心房为0.17，右心室收缩压为0.27。利用这些权重，通过随机森林和XGB分类器对转化后的单一结果分类问题进行了分析。数据按照80:20的比例分为训练集和验证集，分类时还采用了5折交叉验证。分类器是在经过SMOTE算法平衡后的数据集上运行的。实验结果列于表3中，结果显示XGB分类器的准确率高于随机森林分类器。准确率和F分数是用于评估分类模型性能的两个指标。

表3 转换后单一标签分类任务的性能指标
准确率是指正确预测的实例数与总实例数之比，以百分比形式表示。F分数（F1分数）是精确度和召回率的调和平均值，尤其在类别分布不均且误报和漏报的成本不同的情况下非常有用。

SHAP分析结果如图1所示。SHAP图表中的Y轴列出的是各特征。特征对模型预测的贡献程度越高，在图表上的位置就越靠上。正SHAP值表示该特征对预测有正面影响，负值则表示负面影响。红色代表较高的特征值，蓝色代表较低的值。

图1 SHapley加性解释分析。RVSP：右心室收缩压；MVA：二尖瓣面积；TR：三尖瓣反流；AR：主动脉反流；RVF：右心室功能；AS：主动脉狭窄；TS：三尖瓣狭窄；ALC：前外侧交界处；NYHA：纽约心脏病协会分级；PMC：后内侧交界处；LVF：左心室功能；N_ALC：ALC处的结节；SVF：瓣下功能；MR：二尖瓣反流；N_AML：AML处的结节

从图1的SHAP图表中可以看出：
“右心室收缩压”“三尖瓣反流”和“主动脉反流”的水平较低，同时“活动度”“钙化程度”和“瓣下功能”得分也较低，这些因素都对PTMC手术的效果有显著的积极影响。“无既往手术史”和“窦性心律”这两个参数也对PTMC手术的成功有正面作用。

SHAP分析显示，在23个特征中，排名前10的特征被认为是最能预测所研究患者群体手术结果的特征。随后通过联合模式关联规则挖掘技术，提取出有实用价值且可付诸实践的知识[25]。在联合关联规则挖掘中，会从不同数据集中生成许多不同的项目集合。在本研究中，RVSP、TR、钙化程度、活动度、瓣下功能、AR、心律、瓣膜厚度以及PoP这些参数被视为第一个数据集，而初始的MVA数值则作为第二个数据集。数据集中的数值按如下标准分级：
RVSP：<50、50至75之间、≥75
TR和AR：轻度、中度、重度
钙化程度、活动度、瓣下功能：1、2、3、4
PoP：P0（未接受过手术）和P1（已接受过手术）
心律：窦性心律、心房颤动、心房扑动
PTMC手术结果：PTMC1（手术成功）和PTMC0（手术失败）

第二个数据集包含初始MVA这一特征，其数值分为<1和≥1两类。随后生成关联规则，并对这些规则进行整合，以此判断它们与研究目标变量之间的“相关性强度”。所谓“相关性强度”，是指某条关联规则相比其他规则，更能够正确分类数据项的能力[25]。根据上述特征的各项数值，构建了关联规则，用以判断它们与目标变量的“相关性强度”。在筛选掉无关紧要的关联规则时，通常会使用“支持度”和“置信度”这两种传统指标。为了生成联合模式，还会用到“提升度”和“I规则”等指标。提升度是指规则的置信度与其预期置信度之间的比例。I规则则是衡量规则“相关性强度”的定量指标。例如，设U和V是两个条件，T是目标结果，那么I规则的计算方式为：

I规则表明，如果V是T发生的必要条件，那么U对T发生的贡献是否大于V的贡献。在这种情况下，A对T发生的贡献低于U→T和V→T的组合，因为其I规则值小于1。由此可见，I规则体现了某个联合规则相比单独规则而言的“意外性”程度[25]。

通过筛选出I规则值≥1的规则，找到了那些会对手术结果（PTMC手术是否成功）产生影响的规则。表4列出了三条I规则值较高的规则，每行对应一条联合关联规则。例如，第一行对应的规则为：

表4 联合模式关联规则挖掘任务的结果
其中I规则值最高的规则被视作最具参考价值。由此可以推断，那些没有既往手术史，且术前超声检查显示MVA<1平方厘米、右心室收缩压<50毫米汞柱、钙化评分=2、活动度评分=2、心律为窦性心律的患者，其PTMC手术很可能会取得成功。

讨论
预测PTMC手术的结果需要综合考虑多种因素并进行深入分析。成功的PTMC手术通常能带来更好的预后。影响手术成功的因素包括操作医生的技能和经验、合适的患者选择以及规范的手术操作技术。不过，根据上述参数来判断患者的手术结果，本质上仍属于临床医生的主观判断，这种判断会在很大程度上决定手术的最终效果。Wilkins评分是一种常用于评估二尖瓣狭窄患者二尖瓣形态的评分系统[9]。虽然它是一个很有用的工具，但也存在一些局限性。除了做超声心动图的检查医生存在主观性之外，该评分系统主要仅能评估二尖瓣的解剖结构。最近的一项研究表明，即使Wilkins评分较高，PTMC手术依然有可能成功[26]。这表明，对于PTMC手术的患者选择标准，有必要更加完善，不仅要考虑二尖瓣的特征，还要纳入其他可能影响手术结果的变量。研究还发现，与总评分相比，钙化程度和瓣下增厚这两个因素单独来看，也能独立预测手术结果[27]。现有的评分系统虽然已经包含了最大瓣叶位移和交界处面积比率等参数，但仍未进行全面分析，未能纳入很多其他重要因素。目前这些评分系统或Wilkins评分并未考虑反流严重程度、是否存在心律异常（如心房颤动）或肺动脉高压等其他重要因素。此外，他们没有考虑诸如瓣膜面积或压力梯度等客观指标，而这些指标对于临床决策和预测结果非常重要。在分析方面，机器学习技术已被用于预测二尖瓣手术的结果，但尚未用于预测PTMC的即时结果。[28] 根据本研究中采用的C3PW技术，对于初始MVA小于1平方厘米、RVSP小于50毫米汞柱、CA不超过2、M不超过2且窦性心律正常的严重MS患者，其PTMC手术结果可被预测为成功。成功的标准是术后MR、左心房压力、RVSP以及最终MVA的加权总和。如果满足上述五个标准，那么严重MS患者的PTMC手术就能取得最佳结果。本研究基于一系列综合参数来评估结果，并具有适应性。它通过考虑过去的手术结果及其生物标志物来进行学习，这本身就减少了操作者的主观性。可以看出，该评估方法除了考虑Wilkins评分中的钙化程度和瓣膜活动度外，还考虑了RVSP、反流情况以及心律。机器学习框架还包括对PTMC术后MR的预测，而这已经被纳入结果预测之中。PTMC术后MR的权重最高，为0.32，这表明结合MR的结果预测比Wilkins评分更为全面。不过，也有人尝试对PTMC术后MR进行单独预测。该MR模型的预测准确率为0.98，F值为0.99。总体而言，这种方法和研究结果表明，机器学习方法有助于对MS患者进行全面评估，从而实现PTMC手术和MR治疗的成功。此类工具的应用为涉及医疗决策的诸多评估和预测任务提供了采用机器学习方法的可能。

研究局限性
在这项回顾性研究中，固有的局限性在于那些尚未显现或未被识别的混杂因素。通过前瞻性样本以及不同中心的验证，可以进一步强化本研究的可靠性。或许有必要重新运行模型，优化初始MVA、瓣叶及瓣缘等基线参数的范围，并引入更多定量指标，如瓣缘比例和瓣叶位移值，这样能为临床医生提供更多依据，以便根据具体情况选择PTMC手术或MVR治疗。

结论
机器学习技术被用来帮助临床医生挑选适合接受PTMC手术的MS患者，其作用优于Wilkins评分在患者选择中的价值。在所测试的各种模型中，结合C3PW算法的XGB模型展现了最佳的评估指标。SHAP分析的运用则凭借其全局和局部可解释性，提升了对预测因子及其对结果影响的识别能力。最后通过关联规则挖掘，有助于为筛选和选择适合PTMC手术的患者以及高精度预测MR提供建议。因此，C3PW技术是一种可靠的机器学习工具，能够在临床决策中为筛选适合PTMC手术的患者提供可解释的结果。

资金支持与赞助
无。

利益冲突
不存在利益冲突。