《Frontiers in Neurology》：Flash VEP-P2 latency delay in Alzheimer’s disease and cognitive impairment: a systematic review and meta-analysis
背景：闪光视觉诱发电位P2成分（FVEP-P2）已被研究作为认知障碍的潜在神经生理学指标，但其生物学及临床意义仍不确定。然而，现有证据仍较为零散。本系统综述与荟萃分析旨在定量综合认知障碍连续谱（包括轻度认知障碍（MCI）和主要神经认知障碍（痴呆））中FVEP-P2潜伏期改变的证据。方法：研究人员系统检索了PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library，检索时间截至2025年7月28日。采用随机效应模型，对21项研究（n = 1,778）的FVEP-P2潜伏期标准化均数差（SMD）进行合并，以比较AD、轻度认知障碍（MCI）和血管性痴呆（VaD）组与健康对照（HC）之间的差异。亚组和敏感性分析用于探究异质性来源。结果：共纳入21项研究，涉及1,778名受试者。与健康对照相比，AD患者的FVEP-P2潜伏期显著延长（18项比较，SMD = 1.55，95% CI 1.05–2.05，I2 = 88.9%）。探索性分析亦提示VaD（4项比较；SMD = 1.44，95% CI 0.35–2.53；I2 = 92.2%）、MCI（2项比较；SMD = 1.50，95% CI 0.26–2.74；I2 = 53.8%）和帕金森病痴呆（PDD）（1项比较；SMD = 1.44，95% CI 0.63–2.25）存在潜伏期延长。在排除六项经选择的AD比较的受限探索性分析中，该关联仍具有统计学显著性且方向一致（SMD = 1.32，95% CI 0.83–1.82；I2 = 84%）。≥75岁亚组显示出较低的异质性（I2 = 41%），但年龄亚组间差异无统计学显著性（p = 0.56）。漏斗图不对称性和Egger检验提示AD分析中存在潜在的小型研究效应。结论：观察到AD患者FVEP-P2潜伏期延长，初步研究结果表明其他类型或阶段的认知障碍也存在类似改变。这些发现并未确立特定的神经生物学机制或诊断作用。需要进一步研究以阐明FVEP-P2潜伏期的生物学基础及临床价值。
引言
神经退行性疾病，尤其是痴呆，构成全球重大公共卫生挑战。在中国，一项大规模全国性横断面研究（n = 46,011名年龄≥60岁的成年人）估计痴呆总体患病率为6.0%，其中阿尔茨海默病（AD）为主要亚型（3.9%），其次为血管性痴呆（VaD，在DSM-5中亦称血管性神经认知障碍；1.6%）及其他类型（0.5%）；轻度认知障碍（MCI）作为痴呆的高危前驱阶段，在同一人群中患病率为15.5%。全球范围内，2021年有超过5,700万人患有痴呆，其中阿尔茨海默病占所有病例的60–70%，预计到2050年这一数字将达到1.39亿。这种高患病率不仅导致进行性认知衰退和自理能力丧失，还给患者和家庭带来沉重的社会经济及心理负担。
闪光视觉诱发电位（FVEP）是一种非侵入性且技术上易于实施的电生理技术。其P2成分被认为涉及视觉及高级联合皮层区域的活动，可能提供皮层视觉处理的相关信息，尽管其精确的生理决定因素尚未完全阐明。在包括AD、VaD和路易体痴呆（DLB，或路易体神经认知障碍）在内的神经退行性疾病中，FVEP-P2表现出潜伏期延长或波幅降低。多种认知障碍中已报道FVEP-P2潜伏期延长，但其神经生物学基础仍不确定，可能受视觉通路功能、皮层处理、神经递质传递或其他疾病相关因素改变的影响。因此，FVEP-P2已被研究作为认知障碍评估中潜在的辅助神经生理学标志物。近年来，关于FVEP-P2在痴呆亚型（如AD、VaD）中诊断价值的研究日益增多。然而，现有证据主要来源于单中心、样本量有限的观察性研究，存在显著的方法学异质性。关于FVEP-P2特征在不同亚型中的特异性差异尚无共识，各亚型的证据仍然有限且结论不一致。尽管AD、VaD、MCI和PDD在主要病因和病理机制上存在显著差异，但它们可能汇聚于皮层视觉信息处理的下游紊乱。FVEP-P2反映视觉及高级联合网络内的活动，因此可能捕捉的是皮层信号处理受损的非特异性电生理后果，而非疾病特异性的病理机制。这为比较不同形式和阶段认知障碍中FVEP-P2潜伏期改变的方向和幅度提供了生理学依据。重要的是，在这一电生理框架内的综合并不暗示这些疾病具有共同的病因或机制等效性；因此，亚型特异性分析被视为主要发现，而跨病因的总体估计被视为探索性分析。本系统综述与荟萃分析旨在量化AD、VaD、PDD或MCI患者与健康对照之间FVEP-P2潜伏期的差异，并检验这些差异在临床人群中的一致性。
方法
文献检索
本系统综述遵循系统综述和荟萃分析首选报告条目（PRISMA）指南，并在PROSPERO（CRD420261389240）上进行了回顾性注册。已完成检查确认所有PRISMA条目均在稿件中得以体现。研究人员系统检索了四个数据库：PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library，检索时间从建库至2025年7月28日。未设置起始日期限制，因为痴呆中FVEP-P2潜伏期的现有证据有限，且包含许多在该技术发展早期发表的研究。两名独立研究人员结合医学主题词（MeSH）和自由文本术语系统检索了与“痴呆”和“闪光视觉诱发电位”及其同义词相关的研究。各数据库的完整检索字符串见补充材料。在初步检索过程中，未对语言或研究设计施加任何限制以确保广泛覆盖。然而，由于资源限制无法对非英文研究进行准确翻译和独立数据验证，最终纳入标准限定为英文出版物。这一决定可能引入语言偏倚，并可能排除以其他语言发表的相关研究；这一局限性在讨论部分进一步阐述。数据提取由两名研究人员独立完成：一人使用标准化表格进行数据提取，另一人审查提取的数据。任何分歧均通过讨论解决直至达成共识。各数据库的完整详细检索字符串见补充材料-检索策略。
纳入和排除标准
纳入标准：（1）评估痴呆或MCI参与者与健康对照组之间FVEP-P2潜伏期的原始比较研究。符合条件的设计包括病例对照研究、队列研究和诊断准确性研究；（2）参与者临床诊断为主要神经认知障碍（痴呆；如AD、额颞叶痴呆（FTD）、DLB、PDD）或轻度认知障碍（MCI），并设有健康对照组（HC）；MCI作为前驱认知障碍阶段被纳入，因其与早期痴呆具有公认的临床和神经生理学重叠；（3）FVEP-P2潜伏期报告为均值±标准差（SD），或中位数及四分位距（IQR）可依据Cochrane手册的既定公式转换为均值±SD；（4）原始英文出版物（排除综述、荟萃分析、会议摘要和社论）。虽然初始数据库检索未设置语言限制以最大化召回率，但最终分析中仅保留英文研究，原因是准确翻译和独立数据验证的资源限制。
排除标准：（1）会议摘要、社论、病例报告（样本<2名受试者）、综述、荟萃分析、临床前研究（n≤7），或结果数据仅以图形格式呈现且无可提取的均值±SD值（n = 4）的研究。
偏倚风险评估
纳入研究的方法学质量使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）和QUADAS-C（诊断准确性研究质量评估——比较）工具进行评估。NOS是经过验证的工具，用于评估荟萃分析中病例对照和队列研究的质量，采用三个领域的星级系统：选择、可比性和结局/暴露。QUADAS-C是专门为评估诊断荟萃分析而设计的验证工具，检查四个领域：患者选择、指标检测、参考标准和流程与时间安排。各领域偏倚风险根据预设标准使用Review Manager 5.4分类为高、低或不明确。两名研究者独立进行质量评估，并与第三名评审员讨论解决分歧以达成共识。
数据提取和结局定义
两名评审员使用标准化数据提取表独立提取数据。提取的信息包括第一作者、发表年份、国家、研究设计、疾病亚型、诊断标准、样本量、参与者年龄、认知评估评分、FVEP设备、刺激参数、电极配置、P2识别方法以及患者和健康对照组的FVEP-P2潜伏期。分歧通过讨论解决，必要时咨询第三名评审员。FVEP-P2潜伏期为本研究的关注结局，分别对每个符合条件的疾病亚组进行提取。FVEP-P2根据原始研究指定的P2成分进行识别，通常对应闪光刺激后的第二个正向偏转。峰值的分类未仅依据其潜伏期而重新分类。连续数据优先提取为均值±标准差（SD）。当结果以中位数和四分位距或其他可转换的汇总统计量报告时，采用Cochrane手册推荐的既定方法估计均值和SD。如果一项研究报告了多个符合条件的痴呆亚型，则分别提取各亚型的数据用于相应的疾病特异性分析。
统计分析
使用Review Manager 5.4版（Cochrane协作组织，丹麦哥本哈根）和R 4.4.3版（含metafor包）进行统计分析。Review Manager 5.4用于生成森林图和漏斗图的目视检查，而R用于元回归分析和Egger回归检验。采用标准化均数差（SMD）及95%置信区间（CI）汇总患者与健康对照之间FVEP-P2潜伏期的差异，因为纳入研究使用了异质性的FVEP设备和刺激方案。效应量采用逆方差加权随机效应模型进行合并。除95%置信区间外，对包含至少两项比较的疾病特异性汇总分析还报告了95%预测区间，以描述未来研究中可能观察到的效应范围。这些分析综合了FVEP-P2潜伏期的连续组间差异，而非灵敏度、特异度或受试者工作特征曲线下面积等诊断准确性指标；因此，合并的SMD反映的是组间分离程度，并未确立诊断阈值或筛查性能。
统计异质性采用Cochran Q检验和I2统计量评估，Q检验的p < 0.10表示存在可检测的统计学异质性。I2值>50%和>75%分别被认为表示实质性和相当大的异质性。对于AD分析，根据参与者平均年龄（<70岁、70–75岁和≥75岁）进行了探索性亚组分析。进行了探索性单变量元回归分析，以检验平均年龄、平均简易精神状态检查（MMSE）评分、发表年份和研究设计作为效应量的潜在调节变量。闪光强度未作为调节变量纳入，因为各研究以不可比较的单位或特定设备设置报告，无法可靠地转换为共同的定量标度。鉴于研究数量有限且使用汇总研究水平协变量，所有亚组和元回归分析均被视为探索性。
对AD比较进行了受限探索性敏感性分析，排除六项经选择的比较后重新计算合并效应量和异质性。该分析检验了AD关联的方向和统计学显著性是否对这些比较的纳入敏感。对包含18项比较的AD分析通过漏斗图目视检查和Egger回归检验评估了潜在的小型研究效应；Egger检验的双侧p < 0.05被认为表明漏斗图不对称。
尽管纳入研究包括病例对照、队列和诊断准确性设计，但所有研究均提供了患者和健康对照的FVEP-P2潜伏期可提取组级数据，使得SMD可作为共同效应指标。当个别研究报告了多个符合条件的痴呆亚型时，每个亚型作为单独的疾病特异性比较纳入。还呈现了跨所有痴呆亚型的探索性总体分析。由于某些来自同一研究的疾病特异性比较共享一个健康对照组，这些比较可能并非完全独立。因此，亚型特异性估计被视为主要发现，而总体痴呆估计仅被解释为探索性汇总。所有统计检验均为双侧检验，除非另有说明，p < 0.05被认为具有统计学显著性。
结果
研究选择与特征
数据库检索从PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library识别出1,602条记录。去除528条重复记录和643条无关记录后，431条记录进行了标题和摘要筛选，其中226条被排除。在寻求检索的205篇报告中，12篇无法获取。其余193篇全文报告进行了资格评估，172篇因图1和补充表S1中总结的原因被排除。最终，21项研究纳入系统综述和荟萃分析。这些研究发表于1983年至2023年间，共包含1,778名受试者（1,013名患者和765名对照）。研究涵盖AD（18项研究）、MCI（2项研究）、VaD（4项研究）和PDD（1项研究）（表1）。部分研究包含多个疾病亚组的数据。研究来自10个国家，包括美国（6项研究）、英国（7项研究）和意大利（2项研究）。其中，12项研究（57.14%）采用病例对照设计，8项研究（38.10%）为诊断准确性研究，1项为队列研究（4.76%）。FVEP采集方案在各研究间差异显著。闪光强度以多种不可比较的单位报告，包括焦耳、坎德拉相关测量、流明·秒/平方米和设备特定强度设置，部分研究未报告。在报告固定刺激频率的研究中，数值一般在0.9至2 Hz之间。电极配置也存在差异，包括Oz、O1/O2、双极枕部导联和多通道10–20系统记录，参考电极置于Fz、Cz、C3/C4、乳突或耳垂。详细的刺激和记录参数见补充表S2。设备类型包括Grass PS系列刺激器（6项研究）、LED眼罩（3项研究）和定制闪光设备（11项研究）。认知评估工具包括MMSE（一种广泛使用的30分制整体认知功能评估工具）（14项研究）和临床痴呆评定量表（CDR；1项研究）；其余研究未报告认知评分结果。纳入研究的详细电生理参数和刺激条件见补充表S2。
图1 文献筛选流程和结果。各数据库检索记录数：PubMed（n = 1,014）、Cochrane Library（n = 13）、EMbase（n = 316）、Web of Science（n = 259）。
表1 纳入的神经退行性疾病闪光视觉诱发电位P2成分研究的特征。AD，阿尔茨海默病；HC，健康对照；MCI，轻度认知障碍；NOS，纽卡斯尔-渥太华量表；PDD，帕金森病痴呆；QUADAS-C，诊断准确性研究质量评估；VaD，血管性痴呆。
文献质量评价与发表偏倚
对于12项纳入的病例对照研究，使用NOS量表进行评价。结果显示总分范围为6至8分（满分9分）（表2），表明方法学质量处于中等到良好水平。扣分的主要原因是暴露测量方法中盲法实施不足。队列研究（仅1项，Sloan-1992）的NOS评分为6分，在非暴露队列选择和随访结果完整性方面存在局限。诊断准确性研究（共8项）使用QUADAS-C工具进行评估。在8项诊断准确性研究中，6项在患者选择领域被判定为高偏倚风险，主要原因是未明确实施连续或随机招募。1项研究在流程和时间安排领域存在高偏倚风险，2项在参考标准领域存在高偏倚风险（表3、4）。由于纳入研究数量有限，对AD亚组（k = 18）进行了发表偏倚评估。Egger线性回归检验结果显示漏斗图不对称性检验统计量为z = 3.80，p = 0.0001。漏斗图目视检查（图2）显示，代表具有较大标准误的研究的点主要位于合并效应量（SMD = 1.55）的右侧，而左侧点相对较少，提示具有阴性或非显著性结果的小样本研究可能未发表。总体高偏倚风险的研究保留在主要综合中。排除六项经选择的AD比较的受限探索性敏感性分析在下方报告（见敏感性分析部分）。
表2 纳入的病例对照研究偏倚风险评估（分层分析）。
表3 纳入的队列研究偏倚风险评估（分层分析）。
表4 纳入的诊断准确性研究偏倚风险评估。
图2 AD vs. HC潜在发表偏倚评估漏斗图。漏斗图绘制了FVEP-P2潜伏期比较中AD患者与健康对照之间SMD的标准误对SMD的分布。不对称分布可能表明小型研究效应或选择性发表；然而，研究间实质性异质性也可能导致所观察的不对称性。AD，阿尔茨海默病；SMD，标准化均数差。
荟萃分析结果
痴呆 vs. HC中的FVEP-P2潜伏期
研究人员综合了23项疾病特异性比较/数据集的数据，比较了痴呆（任何病因）患者与健康对照。总体荟萃分析显示，与HC相比，痴呆组的FVEP-P2潜伏期显著延长（SMD = 1.64，95% CI：1.18至2.10，p < 0.001；I2 = 88.6%）。探索性总体痴呆分析未报告预测区间，因为多项比较共享一个健康对照组且并非完全独立。基于痴呆病因的亚组分析显示不同亚型间一致的延长：与HC相比，AD患者的FVEP-P2潜伏期显著延长（18项比较；SMD = 1.55，95% CI 1.05–2.05，p < 0.001；I2 = 88.9%）。对4项VaD比较的探索性分析也提示FVEP-P2潜伏期延长，尽管研究间异质性相当大（SMD = 1.44，95% CI 0.35–2.53，p = 0.010；I2 = 92.2%）。单一PDD比较同样显示P2潜伏期延长（SMD = 1.44，95% CI 0.63–2.25，p < 0.001）（图3）。AD分析的95%预测区间为?0.46至3.55，VaD分析为?3.89至6.77。因仅有一项比较可用，PDD未报告预测区间。VaD预测区间应谨慎解释，因其仅基于四项比较。
图3 痴呆 vs. HC中P2潜伏期的森林图。疾病特异性比较分别呈现于阿尔茨海默病（AD）、血管性痴呆（VaD）和帕金森病痴呆（PDD）。主要解释采用随机效应估计。跨痴呆亚型的总体估计应视为探索性，因为某些来自同一研究的疾病特异性比较共享一个健康对照组，因此并非完全独立。CI，置信区间；HC，健康对照；IV，逆方差；PDD，帕金森病痴呆；SD，标准差；SMD，标准化均数差；VaD，血管性痴呆。
MCI vs. HC中的FVEP-P2潜伏期
两项研究调查了轻度认知障碍（MCI）患者的FVEP-P2潜伏期。为解决MCI的病因异质性，研究人员根据报告的临床标准进行了亚组分析。Fix等人（33）专门纳入遗忘性MCI（aMCI，高度提示阿尔茨海默病病因）患者，而Strigaro等人（7）纳入未明确分类的MCI患者。总体合并分析显示，与HC相比，MCI患者的P2潜伏期显著延长（SMD = 1.50，95% CI：0.26至2.74，p = 0.018；I2 = 53.8%）。aMCI亚组和未明确分类的MCI亚组均表现出P2延长的一致趋势（图4）。然而，由于仅纳入两项研究，该MCI分析统计效能严重不足，合并估计对个别研究特征高度敏感。这些发现应严格解释为初步和假设生成的，需要通过更大规模的前瞻性研究进行验证。MCI的95%预测区间为?0.32至3.31。该区间应谨慎解释，因其仅基于两项比较。
图4 MCI vs. HC中P2潜伏期的森林图。根据临床标准进行了亚组分析：遗忘性MCI和未明确分类的MCI。CI，置信区间；HC，健康对照；IV，逆方差；I2，I平方；MCI，轻度认知障碍；SD，标准差；SMD，标准化均数差。
敏感性分析
在排除六项AD比较（Arruda-2023、Grayson-1995、Ponomareva-1998、Sloan-1992、Swanwick-1996和Wright-1984）后进行了受限敏感性分析。排除后，该关联仍具有统计学显著性且方向一致（SMD = 1.32，95% CI 0.83–1.82，p < 0.00001），而异质性从88.9%适度降低至84%（图5）。然而，仍存在相当大的残余异质性。由于该受限分析并非基于统一的质量阈值，应被解释为探索性。剩余异质性可能反映在约四十年的时间跨度内，各研究在诊断标准、疾病严重程度、参与者特征、眼科筛查、刺激参数、电极配置、峰值识别方法和记录设备方面的差异。
图5 敏感性分析森林图。排除六项经选择的AD比较后，合并估计仍具有统计学显著性且方向一致，但存在相当大的残余异质性。
亚组和元回归分析
在探索性年龄分层分析中，平均年龄<70岁研究的合并估计为SMD = 1.36（95% CI 0.32–2.39；I2 = 93%），平均年龄70–75岁研究为SMD = 1.23（95% CI 0.36–2.11；I2 = 81%），平均年龄≥75岁研究为SMD = 1.74（95% CI 1.24–2.24；I2 = 41%）（图6）。尽管≥75岁亚组显示较低的亚组内异质性，但年龄亚组间差异无统计学显著性（p = 0.56）。因此，现有数据不支持平均参与者年龄改变AD与FVEP-P2潜伏期之间关联的证据。
图6 基于年龄的亚组分析森林图。CI，置信区间；HC，健康对照；IV，逆方差；I2，I平方；SD，标准差；SMD，标准化均数差。
研究水平上诊断标准和P2识别方法的差异在补充表S3中进行了描述性总结，报告的组级年龄数据见补充表S2。年龄分层结果应谨慎解释，因为这些分析基于汇总研究水平平均年龄而非个体参与者数据。此外，正式年龄匹配程序和患者与对照组之间年龄分布的可比性并非一致报告。因此，无法排除与年龄相关的残余混杂。探索性单变量元回归分析未发现效应量与平均年龄（p = 0.491）、平均MMSE评分（p = 0.415）、发表年份（p = 0.602）或研究设计（p = 0.563）之间存在统计学显著关联（补充表S4）。尽管14项研究报告了MMSE评分，但仅9项比较提供了适合元回归的研究水平MMSE数据。因此，非显著性结果不应被解释为FVEP-P2潜伏期独立于认知严重程度的证据，这一关系仍无定论。闪光强度无法进行定量检验，因为各研究使用不同的物理单位或无法可靠转换为共同标度的设备特定设置报告。总体而言，这些探索性分析应谨慎解释，因为它们基于汇总研究水平数据，且若干协变量的研究数量相对较少。
讨论
神经退行性疾病（如AD、VaD）的诊断格局已迅速发展，特别是基于血液和血浆生物标志物的出现，与传统脑脊液（CSF）或正电子发射断层扫描（PET）成像相比，这些标志物具有高特异性和降低的侵入性。在这一现代背景下，电生理学工具的作用必须被仔细界定。本系统综述证明了AD中FVEP-P2潜伏期显著延长，探索性发现提示MCI和VaD中存在类似趋势。
虽然FVEP-P2具有非侵入性、技术简单和低成本的优势，但高异质性和缺乏疾病特异性表明其不能作为独立的诊断或筛查工具。FVEP-P2可能提供视觉通路或皮层处理的补充信息，但其在既定临床和生物标志物评估之外的贡献尚未确定。尽管存在不同的主要病理学，现有研究显示AD、VaD和MCI中FVEP-P2潜伏期改变方向相似，但VaD和MCI的证据仍然有限且异质。这些发现可能反映皮层视觉信息处理下游功能障碍的趋同，而非共同的疾病机制。一种可能的解释是胆碱能变性（AD/VaD中基底前脑神经元丢失）可能减慢视觉信息传递；类似地，白质完整性破坏（如VaD中亚皮层缺血灶）可能延迟跨区域信号同步。也有假说认为早期MCI中谷氨酸能兴奋性失衡可能干扰相位锁定神经反应。然而，这些机制尚未在FVEP-P2潜伏期的背景下得到直接检验，应被视为推测性的。值得注意的是，PDD也表现出P2潜伏期延长（210.6 ± 33.7 ms vs. HC：161.4 ± 34.4 ms；p < 0.05）。在AD、VaD和PDD中观察到的方向相似的潜伏期改变表明，FVEP-P2可能反映非特异性视觉通路或皮层处理功能障碍，而非疾病特异性的电生理特征。然而，这一解释仍属初步，因为VaD和PDD的证据分别仅基于四项比较和一项比较。
漏斗图不对称性和Egger回归检验提示AD分析中存在潜在的小型研究效应。然而，这些发现不应被解释为发表偏倚的确凿证据，因为相当大的研究间异质性（I2 = 88.9%）本身可能导致所观察的不对称性。偏倚风险评估也需谨慎。8项诊断准确性研究中有6项在QUADAS-C患者选择领域存在高偏倚风险，这可能限制其研究结果的代表性和外部有效性。NOS评估发现部分观察性研究在组间可比性和暴露或结局测量方面存在额外局限，表明可能存在混杂或测量误差。这些关注支持对合并效应估计的谨慎解释。
主要分析中观察到相当大的异质性。尽管平均年龄≥75岁的亚组异质性较低（I2 = 41%），但亚组间比较（p = 0.56）和元回归分析（p = 0.491）均未将平均年龄识别为统计学显著的调节变量。这些探索性分析基于汇总研究水平均值，可能受到生态学偏倚和年龄匹配残余差异的影响。其他临床和方法学差异，包括诊断标准、疾病严重程度、刺激频率、电极配置和参考位置、记录设备和P2识别方法，也可能导致剩余异质性。此外，尽管合并估计具有统计学显著性，但预测区间跨越零，表明在个别未来研究中可能观察到的效应存在相当大的不确定性。
对于MCI和VaD分析应持谨慎态度，因为研究数量有限（分别为2项和4项）。小样本增加了II型错误风险和对异常值的敏感性，而VaD分析中相当大的异质性（I2 = 92.2%）进一步降低了合并估计的确定性。需要设计用于估计灵敏度、特异度、诊断阈值和增量价值的前瞻性研究。在临床实施之前，若干问题需要解决。现有证据不支持FVEP-P2作为独立诊断标志物，因为所观察的潜伏期延长反映非特异性视觉通路功能障碍而非确定性疾病特征。此外，AD、VaD和PDD中相似的P2延迟限制了其鉴别诊断的潜在价值。因此，FVEP-P2应仅被视为多模态评估框架中的候选辅助研究标志物，并需要使用标准化方案进行前瞻性验证。
本研究存在若干局限。首先，主要分析中存在实质性的临床和方法学异质性。纳入研究发表于1983年至2023年间，其间痴呆诊断标准、FVEP记录系统、信号处理方法、电极配置、刺激参数和P2峰值识别程序发生了显著变化。疾病严重程度、招募环境、年龄匹配、生物标志物确认和眼科筛查的差异可能进一步降低了研究间的可比性。尽管进行了亚组、元回归和敏感性分析，但这些异质性来源无法被完全量化或解决。此外，尽管P2通常被识别为闪光刺激后的第二个正向偏转，但各研究的时间窗口和峰值识别程序存在差异。因此，各研究中被标记为P2的成分可能并非完全等同，导致测量异质性。第二，MCI、VaD和PDD的可用证据有限。检索策略主要针对临床诊断的痴呆进行了优化，仅有2项MCI比较、4项VaD比较和1项PDD比较可用。因此，这些疾病的估计对个别研究特别敏感，应被解释为探索性的。第三，多项研究使用共享健康对照组贡献了多个痴呆亚型比较。由于个体参与者数据不可用，且总体分析无法完全考虑由此产生的研究内依赖性，跨所有痴呆病因的合并估计可能低估了统计不确定性。因此，总体痴呆估计被视为探索性，更多强调亚型特异性结果。第四，纳入研究的方法学质量参差不齐。多项诊断准确性研究存在高偏倚风险，特别是在患者选择方面，而部分观察性研究在组间可比性和结局评估方面存在局限。年龄、眼部合并症、疾病严重程度和其他未测量因素的残余混杂无法排除，尽管在受限敏感性分析中AD估计的方向和统计学显著性得以保留。纳入不同研究设计是一个额外的局限。尽管所有研究提供了相同类型的患者与对照潜伏期数据，且研究设计在探索性元回归中不是统计学显著的调节变量，但参与者选择和研究实施方面的差异仍可能影响合并估计。各设计类别中研究数量少且不均匀，无法进行可靠的设计分层合并分析。第五，仅纳入英文全文出版物，可能引入语言偏倚。此外，AD分析中漏斗图不对称性提示可能存在小型研究效应或选择性发表，尽管实质性异质性也可能导致这一模式。最后，合并的SMD量化了FVEP-P2潜伏期的组间差异，但未确立临床有用的诊断阈值、灵敏度、特异度或增量诊断价值。在FVEP-P2可考虑用于常规临床应用之前，需要使用标准化诊断标准和FVEP方案进行前瞻性研究。
结论
本综述发现临床诊断的AD患者FVEP-P2潜伏期延长，探索性发现提示MCI和VaD中存在类似模式。然而，实质性异质性、方法学变异性、有限的疾病特异性以及若干亚型可用研究数量少，排除了FVEP-P2作为独立诊断或筛查工具的使用。FVEP-P2目前应被视为非特异性视觉通路功能障碍的候选研究标志物，而非已确立的临床诊断标志物。未来前瞻性研究应使用标准化诊断和电生理方案，并确定FVEP-P2是否在现代生物标志物支持的多模态评估框架中提供增量价值。
