《Frontiers in Nutrition》：Beyond supplements and surrogates: an evidence-quality map informs a strategic rebalancing of dietary research in prostate cancer active surveillance
背景：关于饮食干预能否延缓接受前列腺癌（prostate cancer, PCa）主动监测（active surveillance, AS）男性疾病进展的证据仍然零散。本研究创新性地将系统性证据评价与严格的方法学评估相结合，旨在对该领域的证据基础进行批判性分析，而非仅作描述性综述。方法：研究人员检索了PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science数据库，并将干预措施映射至结局。构建了证据气泡图，气泡大小代表研究数量，颜色强度代表随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）的比例。使用Cochrane偏倚风险工具、ROBINS-I、纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）和JBI工具评估方法学质量。结果：证据图揭示了一个密集但存在缺陷的证据簇，聚焦于富含植物化学物的补充剂与PSA/生物标志物变化，主要由RCT支持，但普遍存在盲法和随机化报告方面的局限性。与此形成鲜明对比的是，评估整体饮食模式对临床进展终点影响的干预性研究证据存在严重缺口。综合质量评估凸显了一种根本性错位：虽然补充剂研究数量丰富，但方法学上常受损害；相反，少数关于整体饮食模式的观察性研究尽管质量较高，却无法建立因果联系。结论：当前证据与临床需求不一致，低确定性的补充剂数据丰富，而关于整体饮食的高质量试验稀缺。未来研究将大大受益于资助的战略性再定向——即优先开展大规模、严格的临床试验，以评估针对具有临床意义的疾病进展终点的综合饮食干预，同时承认补充剂研究在产生机制性假说方面继续发挥重要作用。系统综述注册：https://doi.org/10.17605/OSF.IO/T8G97
1 Introduction
前列腺癌（PCa）是全球男性最常见的恶性肿瘤。对于低危和部分中危局限期PCa患者，主动监测（AS）已逐渐取代立即治愈性治疗，以平衡肿瘤控制与生活质量。然而，约20%–50%接受AS的患者最终会发生疾病进展。饮食干预作为一种低成本、可改变的生活方式因素，可能延缓进展，但现有证据零散且矛盾。本研究首次采用证据图结合方法学质量评价，旨在明确证据分布、评估可靠性并识别高质量证据缺口。
2 Materials and methods
2.1 Study design and reporting
本研究为系统性证据图研究，遵循证据合成最佳实践指南，并成立由泌尿外科医生、PCa患者和营养师组成的利益相关者咨询小组。患者代表明确优先关注延缓治疗升级和减少活检相关焦虑等临床结局，而非单纯生物标志物变化。
2.2 Evidence sources and search strategy
系统检索了PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science核心数据库，时间范围为2000年1月至2025年12月，限定英文发表。检索策略基于PICO框架构建。
2.3 Study selection and data extraction
纳入接受AS的成年男性PCa患者、任何饮食或营养补充剂研究，包括随机对照试验（RCT）、队列研究、病例对照研究和分析性横断面研究。排除接受积极治疗或转移性疾病、未报告AS特异性结局等研究。两名评审员独立筛选并提取数据。
2.4 Evidence map
干预措施分为六类：整体饮食模式、其他类型、omega-3/鱼油、维生素D3、富含植物化学物的补充剂（PRS）、硒/叶酸。结局分为三类：PSA、非PSA生物标志物和Gleason分级。构建证据气泡图，零研究交点以红色虚线圆圈标记为“证据盲点”。
2.5 Assessment of methodological quality and risk of bias
使用Cochrane偏倚风险工具评估RCT，ROBINS-I评估非随机干预研究，纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估队列研究，JBI关键评估清单评估横断面研究。
3 Results
3.1 Study selection and characteristics
初始检索获得952条记录，最终纳入22项研究：12项RCT、6项非随机干预研究、4项观察性研究（2项队列、2项横断面）。
3.2 Evidence map and quadrant matrix
气泡图和象限矩阵显示：高密度证据簇位于PRS与生物标志物/PSA交点；最显著的盲点是整体饮食模式与PSA及生物标志物交点；整体饮食模式与Gleason分级虽有两项前瞻性队列研究，但完全缺乏干预试验。基于研究密度和方法学稳健性，PRS–PSA/生物标志物簇位于“重新评估区”，整体饮食–Gleason簇位于“优先区”，“整合区”为空，整体饮食–PSA/生物标志物位于“证据荒漠区”。
3.3 Results of methodological quality and risk of bias assessment
12项RCT中，2项（17%）总体高风险，10项（83%）中等风险。多数研究在随机序列生成（75%不清楚）和分配隐藏（100%不清楚）方面报告不完整；42%在受试者和人员盲法上为高风险。6项非随机干预研究总体为高风险或严重风险，主要问题为混杂偏倚和参与者选择偏倚。两项队列研究分别获得8星和7星，横断面研究被评为高质量。
3.4 Description of key evidence clusters
整体饮食模式：仅有一项高质量队列研究，提示可能降低Gleason评分进展风险，但结论不完全一致，且缺乏RCT证据。Omega-3/鱼油：一项近期高质量RCT提示可降低前列腺组织Ki-67指数，但存在随机化和盲法问题。PRS：研究数量最多，多项RCT报告对生物标志物或PSA有阳性效果，但多为开放标签或盲法不充分。维生素D3：早期非随机研究有阳性信号，但最新RCT未显示预防疾病进展的疗效。
4 Discussion
4.1 Diagnosis: what the evidence map reveals
4.1.1 Overview of principal findings
证据图显示PRS及其对生物标志物（包括PSA）影响的研究密集但存在方法学缺陷，而整体饮食模式对临床进展终点的干预证据显著缺失。由于研究间异质性大，不适合进行正式Meta分析，故采用结构化叙述综述。
4.1.2 Analytical insights from the quadrant matrix
三点洞见：第一，“重新评估区”中研究数量与方法学可靠性负相关，增加此类研究收益甚微；第二，“优先区”中观察性信号足以支持RCT投资，但不足以指导临床推荐；第三，“整合区”全空，表明整个领域尚未达到可进行结论性证据合成的阶段。
4.1.3 Redefining evidence gaps: the “Sandwich” situation
传统缺口分析仅关注“研究空白”。本证据图提出更关键的定义——缺乏高质量干预证据。饮食与Gleason评分关联虽有两项高质量队列研究，但缺乏RCT，阻碍流行病学发现向临床转化。当前证据基础呈现“三明治”状况：顶层（使用临床终点的干预研究）缺失，中层（RCT）存在方法学缺陷，底层（观察性研究）不能建立因果。
4.2 Analysis: why the misalignment exists
4.2.1 Structural factors contributing to research imbalance
标准化补充剂RCT具有研究“便利性”，而整体饮食模式长期试验面临依从性差、成本高、混杂控制复杂等挑战。终点选择上，过度关注生物标志物形成自我强化链但未连接临床结局。商业资助可能偏向可专利化的补充剂研究，导致证据与患者健康效益不匹配。
4.2.2 Biomarkers in the translational pipeline: reframing the issue
生物标志物不是问题本身，而是解决方案的一部分。问题在于从生物标志物信号到临床终点验证的转化管道始终未完成。未来应采用分阶段整合方法：I/II期使用生物标志物进行机制发现和信号检测，III期优先临床进展终点，并同时嵌入生物标志物子研究，将“要么/要么”转化为“两者都”的协同。
4.3 Prescription: a strategic roadmap forward
4.3.1 Filling the blind spots: differentiated strategies for different zones
对“证据荒漠区”（整体饮食–PSA/生物标志物），优先开展前瞻性队列研究并连续测量生物标志物。对“优先区”（整体饮食–Gleason进展），可在现有AS注册库中嵌入实用整群随机试验，以临床进展为主要终点，以生物标志物依从性检查为次要验证。硒/叶酸簇现有研究信号不佳，可能应降低优先度。
4.3.2 Making holistic diet trials feasible: addressing adherence, cost, confounding, and follow-up duration
建议结合智能手机实时饮食记录与客观生物标志物验证依从性；利用现有临床队列基础设施控制成本；采用分阶段资金方法，先进行单中心6个月可行性试验，满足预定阈值后再开展多中心长期（≥5年）实用RCT；采用按地点整群随机化以减少饮食污染，使用多重插补或逆概率加权处理缺失数据，并根据基线饮食和关键临床协变量分层。
4.3.3 Why rebalance toward holistic dietary patterns? A four-dimensional rationale
四个维度支持再平衡：生物学合理性（膳食模式可作用于多通路）；流行病学证据（地中海饮食、DASH饮食与死亡率降低相关，而补充剂试验常无效或有害）；可行性（患者进食食物而非补充剂）；成本与安全性（健康饮食边际成本低，补充剂昂贵且有毒性风险）。因此，资源应逐渐转向整体饮食试验，同时保留补充剂研究的机制假说作用。
4.3.4 Enhancing methodological rigor: distinguishing design constraints from reporting deficits
“不清楚”的判断主要反映报告不完整，可通过遵守CONSORT指南解决；“高风险”判断（如盲法）反映饮食试验固有的设计限制，可通过客观、中央裁定的主要终点和设盲结局评估者减轻。非随机研究偏倚风险高，仅限假设生成。
4.3.5 Integrating patient perspectives: what matters most to men on AS
患者对疾病进展存在周期性焦虑，积极寻求饮食调整但缺乏明确指导；相比单纯生物标志物改善，患者更重视维持生活质量和减少侵入性操作的治疗结局；持续饮食调整的障碍提示试验设计需优先考虑可行性。这些见解确保试验设计和结局选择反映患者主要关切，但不替代严格RCT的必要性。
4.4 Strengths and limitations
优势在于创新性地结合证据图与方法学质量系统评估，提供多维度批判性概览，以可视化方式强调结构性失衡并重新定义“证据缺口”。局限在于干预和结局分类框架存在内在主观性，且部分簇内研究数量少，限制了更深入的亚组分析。
5 Conclusion
本研究揭示PCa主动监测饮食研究中的资源失衡：大量投资用于方法学有限且临床相关性不确定的补充剂和替代终点，而缺乏整体饮食模式与长期临床结局的高质量证据。多数补充剂缺乏足够证据延缓进展，一般性健康饮食推荐仍是临床实践基础。证据缺口图可指导AS患者的个性化营养计划。呼吁研究界、资助机构和期刊支持战略性再平衡，优先考虑患者定义的最有临床价值的结局，同时保留补充剂研究在机制假说生成中的积极角色。
