通过恢复RBM38功能靶向乳腺癌干细胞：机制与蛋白质递送疗法

《Biomarker Research》：Targeting breast cancer stem cells by restoring RBM38 function: mechanism and protein delivery therapy

　　

摘要

乳腺癌干细胞特性会推动肿瘤进展并导致治疗抵抗，但其背后的机制至今仍不十分清楚。在本研究中，我们观察到在MMTV-PyMT转基因小鼠的乳腺癌进展过程中，RBM38的表达逐渐下降。通过构建在乳腺组织中特异性表达RBM38的模型，我们发现该蛋白能够抑制肿瘤发生、缩小肿瘤体积与转移程度，并减少乳腺癌干细胞数量。为了揭示相关机制，我们采用了单细胞和空间转录组学、RIP测序以及蛋白质组学等多组学分析方法。研究结果表明：HOXD10 mRNA是RBM38的关键下游靶标。SLK和PGAM5酶对RBM38的Ser117、Thr120和Thr132位点进行磷酸化处理，对于实现RBM38介导的干细胞抑制作用、蛋白质复合物形成以及调控HOXD10 mRNA的表达至关重要。基于这些发现，我们利用可激活的超强多肽（ASCP）递送平台来探索RBM38的治疗潜力。在患者来源的异种移植（PDX）模型中，ASCP-RBM38能够有效定位到肿瘤部位，降低干细胞数量，同时还能减轻阿霉素（DOX）引发的心脏毒性。对人类样本的临床分析进一步验证了这一机制。我们的研究强调了磷酸化介导的调控作用以及蛋白质复合物形成在RBM38控制乳腺癌干细胞中的作用，同时也凸显了其潜在的治疗价值。

图形摘要

乳腺癌干细胞特性会推动肿瘤进展并导致治疗抵抗，但其背后的机制至今仍不十分清楚。在本研究中，我们观察到在MMTV-PyMT转基因小鼠的乳腺癌进展过程中，RBM38的表达逐渐下降。通过构建在乳腺组织中特异性表达RBM38的模型，我们发现该蛋白能够抑制肿瘤发生、缩小肿瘤体积与转移程度，并减少乳腺癌干细胞数量。为了揭示相关机制，我们采用了单细胞和空间转录组学、RIP测序以及蛋白质组学等多组学分析方法。研究结果表明：HOXD10 mRNA是RBM38的关键下游靶标。SLK和PGAM5酶对RBM38的Ser117、Thr120和Thr132位点进行磷酸化处理，对于实现RBM38介导的干细胞抑制作用、蛋白质复合物形成以及调控HOXD10 mRNA的表达至关重要。基于这些发现，我们利用可激活的超强多肽（ASCP）递送平台来探索RBM38的治疗潜力。在患者来源的异种移植（PDX）模型中，ASCP-RBM38能够有效定位到肿瘤部位，降低干细胞数量，同时还能减轻阿霉素（DOX）引发的心脏毒性。对人类样本的临床分析进一步验证了这一机制。我们的研究强调了磷酸化介导的调控作用以及蛋白质复合物形成在RBM38控制乳腺癌干细胞中的作用，同时也凸显了其潜在的治疗价值。

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