可溶性内皮凝集素通过CD39-ATP信号通路诱导滋养层细胞凋亡及功能障碍：先兆子痫的潜在致病机制

《Journal of Translational Medicine》：Soluble endoglin induces trophoblast apoptosis and dysfunction via the CD39-ATP signaling axis: a potential pathogenic mechanism of preeclampsia

　　

摘要

研究目的

过度的滋养层细胞凋亡和功能异常是子痫前期发病机制中的关键事件。在子痫前期患者体内，可溶性内皮凝集素水平升高，但其对滋养层细胞功能的直接调控作用尚未完全明确。本研究旨在探讨可溶性内皮凝集素是否会导致滋养层细胞凋亡并损害其功能，同时深入分析相关的分子机制。

研究方法

通过由FLT1启动子驱动的AAV6载体，在怀孕小鼠中诱导胎盘特异性可溶性内皮凝集素过表达，进而观察包括高血压和蛋白尿在内的子痫前期类似表现。研究人员分析了胎盘组织及母体血清中的转化生长因子-β（TGF-β）-Smad2/3信号通路、CD39表达水平、细胞外ATP（eATP）浓度以及P2X7受体表达情况。在体外实验中，用重组可溶性内皮凝集素处理HTR-8/SVneo滋养层细胞，通过CCK-8检测、伤口愈合实验、Transwell实验、免疫荧光检测和西方印迹法来评估滋养层细胞的生物学功能及信号蛋白的表达情况。此外还使用了外源性TGF-β1和P2X7R抑制剂进行挽救实验，并在子痫前期患者与健康对照组的胎盘组织中进一步验证了关键的信号变化。

研究结果

在小鼠模型中，可溶性内皮凝集素过表达会引发高血压、蛋白尿、胎儿生长受限以及胎盘凋亡，同时还会抑制TGF-β1-Smad2/3-CD39信号通路。在体外实验中，可溶性内皮凝集素通过抑制Smad2/3磷酸化、降低CD39表达水平以及提高eATP浓度，诱导剂量依赖性的滋养层细胞凋亡，而这些效应可以通过外源性TGF-β1得到逆转。BzATP介导的P2X7R激活会进一步导致滋养层细胞功能异常和凋亡。在人类子痫前期的胎盘组织中，Smad2/3磷酸化程度降低、CD39表达减少，同时P2X7R表达增加，这些变化都与更强的凋亡信号传导相关。

研究结论

可溶性内皮凝集素通过TGF-β-Smad2/3-CD39-eATP-P2X7R信号轴诱导滋养层细胞凋亡和功能异常，从而参与子痫前期的发病过程，因此它有望成为未来针对子痫前期开展治疗研究的潜在分子靶点。

图形摘要