在小鼠中，Acox2基因缺陷通过跨器官代谢重编程引发心脏功能障碍

《Journal of Translational Medicine》：Acox2 deficiency induces cardiac dysfunction via cross-organ metabolic reprogramming in mice

　　

摘要

背景

继发性心肌病是心力衰竭的重要病因，其病因多样且死亡率较高。例如，超过50%的终末期肝病患者会出现心脏功能障碍，临床上称为肝硬化性心肌病。虽然已知参与器官间通讯的血清代谢物在肝硬化性心肌病的发展中起着关键作用，但由于缺乏理想的实验模型，其背后的致病机制仍不甚明了。

方法

我们利用CRISPR/Cas9技术构建了ACOX2基因敲除小鼠，以研究这种限速过氧化物酶体酶的作用。通过超声心动图评估心脏功能，同时进行RNA测序和定量蛋白质组分析来检测心脏基因的表达情况。此外，还通过全局琥珀酰化谱分析来观察蛋白质琥珀酰化的变化，并利用全局代谢组分析来识别差异表达显著的代谢物。

结果

ACOX2基因敲除小鼠再现了ACOX2纯合突变患者所出现的肝脏病变特征，包括肝脏纤维化和淋巴细胞浸润。由于ACOX2在小鼠心脏中终生都不表达，我们最初认为ACOX2缺失不会对心脏功能产生直接影响。然而，到6个月大时，这些小鼠的心脏功能通过超声心动图显示出现显著下降，同时心肌病和心力衰竭的生物标志物水平也升高。尽管ACOX2缺失对心脏蛋白质组的影响有限，但全局琥珀酰化谱分析显示，ACOX2基因敲除小鼠心脏中的蛋白质琥珀酰化水平普遍下降。值得注意的是，大约60%的琥珀酰化水平降低的位点位于线粒体和肌原纤维蛋白上，包括SUCLA2（K94）、CS（K321）、FH（K470）、MDH1（K110）、OGDH（K999）、TNNC1（K86）、VCL（K453）、MYH7（K83）和MYL3（K9）——这些蛋白与心肌病密切相关。海马试验和扫描电子显微镜进一步表明，ACOX2基因敲除小鼠的线粒体功能也存在异常。代谢组分析显示，血浆中C27胆汁酸中间产物大量积累，而心脏中的琥珀酰辅酶A水平则相应下降。

结论

我们的研究结果强调了琥珀酰化过程在维持心脏功能中的重要作用。ACOX2基因敲除小鼠出现的心脏病变源于器官间的代谢信号传递，这为了解肝硬化性心肌病等继发性心肌病的发病机制提供了新的见解。