DeepHyb：基于深度学习的杂交分析推断工具，内置全面的多元序列比对功能

《BMC Bioinformatics》：DeepHyb: deep learning-based inference of hybridization with embedded comprehensive multiple sequence alignment features

　　

摘要

背景

杂交是影响生命树中物种形成与遗传多样性的关键进化过程。传统的杂交推断方法依赖于位点模式统计量，无法捕捉更高阶的序列依赖关系，因此在复杂场景下表现不佳。此外，现有工具往往无法明确区分非杂交的进化情景，也无法确定亲本与杂交后代的谱系关系，给基因组研究的结果解读带来了困难。因此，亟需能够利用完整基因组序列信息、且具有可解释性的高效方法来克服这些局限。

结果

DeepHyb是一种基于卷积神经网络（CNN）的深度学习框架，旨在直接从多序列比对得到的位点模式和k-mer计数特征中推断历史上的杂交事件。该框架整合了四种互补的特征表示形式——15种汇总位点模式、256种单碱基位点模式、75种汇总k-mer模式以及256种序列级k-mer模式，从而能够捕捉短距离及更高阶的序列依赖关系。在作为多物种合并模型下评估系统发育不一致性的标准框架——包含一个外群和三个内群的典型四类群场景中，DeepHyb能够同时预测杂交状态及亲本与杂交后代的谱系组合。在序列长度为100,000、突变率为0.01的模拟数据上，该方法的准确率为0.8773，精确率为0.5000，F1值为0.6667（相比之下，HyDe的对应数值分别为0.8501、0.4501和0.6202），同时保持1.0的召回率。在实证的Heliconius数据集上，DeepHyb与HyDe得出的杂交/非杂交标签的一致性超过93%；而这些数据并没有真实的杂交事件作为独立参考依据。通过Shapley加法解释方法，DeepHyb识别出了三种具有高度信息量的、与系统发育无关的位点模式特征，即ABBA、ABAA和ABAB，它们与基于HyDe的杂交推断所使用的核心对比特征相对应。与需要染色体级别连续比对的HyDe-CNN不同，DeepHyb基于多序列比对得到的位点模式和k-mer特征进行运算，因此可以应用于碎片化或非连续的基因组数据，同时仍能保留有关杂交/渗入现象的可解释信号。该框架用Python实现，支持多核并行处理和GPU加速，可作为开源资源免费使用。

结论

DeepHyb提出了一种具有可解释性的概念验证方法，在模拟数据以及Heliconius数据集中均得到了验证。通过将数据驱动的深度学习与生物学知识相结合，该方法在杂交推断方面的跨类群通用性仍有待进一步验证。它解决了传统工具的诸多局限，在模拟数据集和实证数据集中都表现出优异的性能，同时还发现了杂交现象的新的基因组特征。这一工具对于进化基因组学研究具有重要意义，能够帮助精准检测杂交事件、确定亲本与杂交后代的关系，以及研究不同类群间的渗入动态。