自我DNA通过巨噬细胞内在的cGAS/STING/TBK1信号通路介导烟草引起的肺部炎症

《Cell Communication and Signaling》：Self-DNA mediates tobacco-induced lung inflammation via macrophage-intrinsic cGAS/STING/TBK1 signaling

　　

摘要

香烟烟雾是慢性阻塞性肺疾病（COPD）的主要风险因素。虽然已知与免疫系统协同作用的自我DNA传感器会引发污染物诱发的反应，但dsDNA究竟如何推动COPD的发病机制仍不清楚。在本研究中，我们发现COPD患者的dsDNA水平升高，且cGAS/STING/TBK1信号通路被激活。通过使用COPD小鼠模型进行深入研究，包括巨噬细胞特异性的Lyz2^cre+Cgas^fl/fl、Sting缺陷型以及Lyz2^cre+Tbk1^fl/fl小鼠，我们发现香烟烟雾提取物（CSE）会诱导线粒体活性氧（mtROS）的产生，从而导致dsDNA和线粒体DNA（mtDNA）的过量生成与释放。此外，我们还发现，通过cGAS/STING/TBK1信号通路激活下游的IRF3/NF-κB通路，会促进CD80、CD86和iNOS的表达，进而推动M1型巨噬细胞的极化。该通路还会在接触CSE时促使I型干扰素及相关促炎细胞因子的过度表达。有趣的是，释放出的dsDNA会通过促进mtROS的过量产生和更多mtDNA的释放，进一步加剧这些由CSE引发的效应。值得注意的是，阻断cGAS/STING/TBK1信号通路、抑制dsDNA的释放或减少mtROS的产生，都能显著减轻M1型巨噬细胞的极化。总体而言，我们的研究结果表明，cGAS/STING/TBK1通路在响应香烟烟雾时通过调节M1型巨噬细胞的极化，起到了介导dsDNA/mtDNA引发的肺部炎症的关键作用。针对cGAS/STING/TBK1信号通路或其相关的mtROS/mtDNA网络，或许能为治疗由环境危害引起的炎症性肺疾病提供新的策略。