地西他滨与XPO-1抑制剂序贯治疗后行异基因造血干细胞移植治疗双等位基因TP53失活骨髓增生异常综合征患者：一项初步病例系列研究

《Experimental Hematology & Oncology》：Sequential therapy with decitabine and an XPO-1 inhibitor followed by allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in MDS with biallelic TP53 inactivation patients : a preliminary case series

　　

双等位基因TP53失活骨髓增生异常综合征(MDS-biTP53)患者代表一个预后极差的超高危亚组。即使接受异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)，复发率仍然极高，生存率低。本初步病例系列报告了2024年9月至2025年12月期间在单一中心接受地西他滨(DAC)联合XPO-1抑制剂selinexor新型序贯治疗后行allo-HSCT的8例连续MDS-biTP53患者的结局。自HSCT中位随访7.3个月(95% CI, 4.2–10.4个月)，中位总生存期(OS)和无复发生存期(RFS)均未达到。末次随访时，7/8例患者仍存活(OS 87.5%)，6/8例无复发(RFS 75%)，1例复发(12.5%)。该患者在接受低剂量地西他滨联合供者淋巴细胞输注的抢先治疗后成功获得第二次完全缓解，并在末次随访时仍处于缓解状态。2例患者在围移植期发生严重感染。1例移植前存在碳青霉烯类耐药肠杆菌科(CRE)肠道定植的患者最终因CRE血流感染继发肠道移植物抗宿主病(GVHD)而死亡。总体治疗相关毒性被认为可控，III-IV级急性GVHD发生率为25%(2/8)。本初步研究提供了令人鼓舞的证据，表明在超高危MDS-biTP53患者中，地西他滨联合selinexor序贯治疗后行allo-HSCT可能改善结局且毒性可接受。然而，这些发现受限于样本量小、随访时间相对较短以及回顾性、单中心设计。有待更大规模前瞻性试验的证实。

骨髓增生异常综合征伴双等位基因TP53失活（MDS-biTP53）是骨髓增生异常综合征（MDS）中一种极高危亚型，对常规治疗反应极差，包括去甲基化药物（HMA）、BCL-2抑制剂和免疫调节药物。即便接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），移植后复发中位时间仅4–6个月，1年总生存率约20–30%，亟需新策略降低复发并改善生存。研究人员在2024年9月至2025年12月间，于单中心连续纳入8例经二代测序（NGS）确诊的MDS-biTP53成人患者，所有患者均接受一种新型序贯方案：先进行为期2周的细胞减灭疗程，包含地西他滨（DAC）20 mg/m²（第1–5天）和XPO-1抑制剂selinexor 20 mg口服每周两次，随后立即进行基于DAC的预处理方案（DAC-BuCy或DAC-BF）和allo-HSCT。移植物抗宿主病（GVHD）预防采用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、钙调神经磷酸酶抑制剂和短程甲氨蝶呤。研究经机构伦理委员会批准。该研究得出以下结论：中位随访7.3个月（范围2.8–16.7个月），中位总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）均未达到，末次随访时OS为87.5%（7/8），RFS为75%（6/8），仅1例复发（12.5%），该患者经低剂量DAC联合供者淋巴细胞输注（DLI）抢先治疗后获得二次完全缓解；1例非复发死亡源于碳青霉烯类耐药肠杆菌科（CRE）血流感染和GVHD；III–IV级急性GVHD发生率为25%（2/8）。该研究首次报道了DAC联合selinexor序贯后直接行allo-HSCT用于MDS-biTP53，可能通过清除TP53突变克隆并避免等待期耐药克隆生长，从而降低复发率，且毒性可控。该序贯策略值得在高危人群中进一步探索。

**研究背景**
骨髓增生异常综合征伴双等位基因TP53失活（MDS-biTP53）是MDS中一种超高危亚型，预后极差。患者对常规疗法（包括去甲基化药物HMA、BCL-2抑制剂、免疫调节药物）反应不佳。即使接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），移植后复发中位时间仅4–6个月，1年总生存率约20–30%。因此，需要新型策略来降低复发并改善生存。

**主要关键技术方法**
研究人员在2024年9月至2025年12月期间，于单中心连续纳入8例经二代测序（NGS）确认的MDS-biTP53成人患者。所有患者接受序贯方案：先进行2周细胞减灭疗程，包括地西他滨（DAC）20 mg/m²（第1–5天）和XPO-1抑制剂selinexor 20 mg口服每周两次，随后立即进行基于DAC的预处理（DAC-BuCy或DAC-BF）和allo-HSCT。GVHD预防采用抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、钙调神经磷酸酶抑制剂和短程甲氨蝶呤。采用ddPCR检测TP53突变克隆清除。

**研究结果**
**患者特征**：中位年龄60岁，所有患者按IPSS-R/M评分均为极高危，5例曾接受HMA治疗，仅1例获得骨髓完全缓解（mCR）。所有患者均实现中性粒细胞植活（中位11天），1例脐血受者血小板植活失败。首次移植后评估（day+30）时，所有患者均处于形态学缓解，ddPCR检测TP53突变克隆阴性。

**移植结局**：中位随访7.3个月（范围2.8–16.7个月），中位OS和RFS均未达到。末次随访时，OS为87.5%（7/8），RFS为75%（6/8）。1例患者复发（12.5%），但接受低剂量DAC联合供者淋巴细胞输注（DLI）抢先治疗后获得第二次完全缓解，并维持至末次随访。

**安全性**：2例患者在围移植期发生严重感染。1例移植前存在碳青霉烯类耐药肠杆菌科（CRE）肠道定植的患者最终因CRE血流感染继发肠道GVHD死亡。总体治疗相关毒性可控，III–IV级急性GVHD发生率为25%（2/8）。

**总结讨论与翻译研究结论**
讨论部分指出，该研究是首次报道地西他滨联合selinexor序贯后直接行allo-HSCT用于MDS-biTP53患者。常规桥接方案（如HMA+venetoclax）在等待期间存在感染和耐药克隆扩增风险，而本方案消除了等待间隔。机制上，DAC在TP53突变细胞中诱导p53非依赖性有丝分裂灾难，selinexor则强制核内保留残余肿瘤抑制因子，部分恢复凋亡。临床前研究显示两者协同抑制MDS细胞增殖，且在HMA难治性MDS中已有临床活性。研究人员假设该组合实现了移植前更深的TP53突变克隆清除，直接过渡到移植可能防止了不良选择，从而在队列中观察到低复发率和持久的分子缓解。鉴于样本量小和回顾性设计，这些发现仍属初步，但该序贯策略值得作为该超高危人群的潜在选择进行进一步研究。研究结论：该序贯策略值得作为该超高危人群的潜在选项进行进一步研究。