《Infectious Diseases of Poverty》：Real-world analysis of depression-related adverse events associated with the adsorbed anthrax vaccine: integrating pharmacovigilance signals, machine learning risk prediction, and transcriptomic mechanisms
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背景：炭疽在资源有限地区仍是致命人畜共患病。吸附炭疽疫苗（AVA，BioThrax）是美国唯一获批用于高风险炭疽杆菌暴露前预防的疫苗。尽管AVA安全性已有描述，抑郁症相关不良事件（AEs）仍表征不足。本研究评估了AVA及炭疽相关抗菌药相关的真实世界抑郁症安全信
背景：炭疽在资源有限地区仍是致命人畜共患病。吸附炭疽疫苗（AVA，BioThrax）是美国唯一获批用于高风险炭疽杆菌暴露前预防的疫苗。尽管AVA安全性已有描述，抑郁症相关不良事件（AEs）仍表征不足。本研究评估了AVA及炭疽相关抗菌药相关的真实世界抑郁症安全信号。方法：从疫苗不良事件报告系统（VAERS）提取AVA相关AE报告，从FDA不良事件报告系统（FAERS）检索7种炭疽相关抗菌药的抑郁症相关AE报告。采用监管活动医学词典（MedDRA）编码AE，使用四种标准信号检测方法行不成比例分析，并以排除合并接种的敏感性分析佐证。七种互补机器学习算法（涵盖回归、树基、提升、核、实例与概率方法）探索预测因子，并以Shapley加性解释（SHAP）解读；同时评估至发作时间（TTO）、临床优先级与探索性转录组特征。结果：VAERS中9446份AVA相关AE报告含180例抑郁症相关病例（总抑郁人群n=180，ROR 5.02，95% CI 4.33–5.81）。男性（78.2%）与31–45岁者（49.1%）占比最高，中位TTO为10天，44.1%为严重事件。46–65岁（n=35，ROR 10.31，95% CI 7.37–14.42）与男性（n=142，ROR 6.11，95% CI 5.16–7.24）信号更强。机器学习突出严重AE与年龄为关键预测因子；转录组提示免疫炎症通路重叠（中性粒细胞活化、耶尔森菌感染）。FAERS中左氧氟沙星（n=634，ROR 1.37，95% CI 1.27–1.49）与多西环素（n=332，ROR 1.53，95% CI 1.38–1.71）呈阳性抑郁报告信号，“Depression suicidal”临床优先级中等。结论：AVA与潜在抑郁药物警戒信号相关，尤以男性与成人、接种后早期为著。结果支持AVA后靶向精神健康监测、炭疽预防项目中更清晰的安全沟通，以及左氧氟沙星或多西环素用于炭疽治疗时保持警惕。自发报告不能确立因果或发生率，需受控流行病学研究。
研究背景方面，炭疽由炭疽杆菌（Bacillus anthracis）引起，在资源有限地区仍是高威胁人畜共患病，2001年美国生物恐怖袭击进一步凸显其作为生物武器的潜力。吸附炭疽疫苗（AVA，BioThrax）是美国唯一获批用于18–65岁高风险成人暴露前预防的疫苗，既往研究多关注注射部位反应与发热等全身症状，精神健康相关不良事件（AEs）表征不足。虽有BCG疫苗接种诱导抑郁样表型的临床前证据，但AVA后抑郁症相关AE的真实世界证据有限且不一致。在精神卫生服务稀缺地区，未被识别的抑郁AE可能影响疫苗信心与接种依从性，因此研究人员开展本项整合药物警戒、机器学习与转录组学的真实世界研究，论文发表于《Infectious Diseases of Poverty》。
关键技术方法上，研究人员使用1993–2025年VAERS中美国来源AVA报告与FAERS中青霉素、左氧氟沙星、多西环素、莫西沙星、米诺环素、头孢曲松、美罗培南7种抗菌药主疑似（PS）报告；AE以MedDRA v27.0首选术语（PT）编码；信号检测采用报告比值比（ROR）、比例报告比（PRR）、贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）与多项Gamma泊松收缩（MGPS）四法并行并以排除合并接种行敏感性分析；机器学习以EasyR构建LASSO回归、k近邻（KNN）、支持向量机（SVM）、随机森林（RF）、朴素贝叶斯（NB）、极端梯度提升（XGBoost）与决策树七模型，70%训练/30%测试，SHAP解释；生存分析以Cox回归量化至发作时间（TTO）风险；转录组复用GEO的GSE34407（炭疽致死毒素LeTx处理外周血单个核细胞PBMC）与GSE38206（首发周重性抑郁障碍MDD患者PBMC），limma差异分析后DAVID行GO/KEGG富集。
研究结果部分，首先“Temporal and geographic patterns of AVA-related AE reports”通过对VAERS中9446份AVA报告的描述，显示Emergent BioSolutions占69.2%，1998–2003年报告量出现双峰，波多黎各在抑郁特异性AE中占44.7%，揭示报告的时间聚集与地域偏倚。“Age and sex distribution of AVA-associated depression AEs”表明180例抑郁AE中男性78.2%、31–45岁占49.1%，44.1%为严重，残疾与危及生命为常见结局。“AVA was associated with positive depression-related reporting signals”中，总抑郁人群ROR 5.02（4.33–5.81），PT“Depression”n=169（ROR 6.96）、“Major Depression”n=4（ROR 4.55）呈阳性，“Depressed Mood”无信号；TTO中位10天，Weibull形状参数β=0.51提示早期失效模式；男性ROR 6.11、46–65岁ROR 10.31为亚组峰值；排除合并接种后119例仍ROR 4.97，信号稳健。“Machine learning predictors of AVA-associated depression AEs”显示RF测试AUC 0.89、XGBoost平衡准确率0.624最优；SHAP与LASSO一致将严重AE（mean SHAP 0.601）、TTO（0.561）、过敏史与年龄列为关键预测，Cox回归中严重AE的HR=3.829（P<0.0001）、年龄HR=1.031（P=0.0004）。“Depression-related signals for anthrax-related antibacterial agents”在FAERS 1763例中，左氧氟沙星ROR 1.37、多西环素ROR 1.53呈阳性，莫西沙星等余5药阴性；“Depression suicidal”n=32获中等临床优先级。“Shared immune-related transcriptomic features”中LeTx-PBMC与MDD-PBMC上调基因交集37个，GO一致富集中性粒细胞活化参与免疫应答、中性粒细胞脱颗粒，KEGG共享耶尔森菌感染通路，提示免疫炎症收敛机制。
讨论部分指出，既往CDC的AVP观察性与安慰剂对照试验依赖SF-36v2一般心理维度且结论非确定性，本研究首次以抑郁专属AE整合三模态证据填补空白。严重AE作为首位预测因子契合神经免疫稳态破坏框架：全身炎症介质透过血脑屏障扰动单胺与可塑性；转录组neutrophil activation与Yersinia infection通路重叠为“疫苗免疫扰动—抑郁转录表型”提供分子桥接。抗菌药信号差异归因于左氧氟沙星抑制GABA能、多西环素经菌群-色氨酸-IDO轴降低血清素，与抑郁病理相交。局限性在于VAERS/FAERS自发报告存在漏报、刺激报告与无真分母，不能推发生率或因果。
结论翻译：AVA与潜在抑郁症相关药物警戒信号相关，尤以男性与成人、接种后早期发作为著。这些发现支持AVA后靶向精神健康监测、炭疽预防项目中更清晰的安全沟通，以及在左氧氟沙星或多西环素用于炭疽治疗时保持警惕。由于自发报告不能确立因果或发生率，需开展受控流行病学研究。
