非小细胞肺癌中HER2改变的临床病理学意义及预后价值

《Respiratory Research》：Clinicopathologic and prognostic value of HER2 alterations in non-small cell lung cancer

　　

摘要

背景

人类表皮生长因子受体2（HER2）的异常是非小细胞肺癌（NSCLC）中新兴的治疗靶点。然而，HER2突变、扩增和过表达的临床病理学特征及其预后价值仍不明确，这导致其在预后和治疗方面的意义存在不确定性。

方法

我们开展了一项回顾性队列研究，纳入了2019年1月至2023年5月期间在复旦大学上海癌症中心接受肺病变手术切除并接受下一代测序（NGS）检测的4438名患者。最初共识别出395名存在HER2基因异常的患者，其中33名因存在肺外肿瘤转移而被排除。最终研究队列由362名原发性NSCLC且存在HER2基因异常的患者组成，这些异常包括致病变异（n?=?230，63.54%）、意义不明的变异（VUS）（n?=?104，28.73%）以及基因扩增（n?=?28，7.73%）。我们全面比较了不同亚型之间的临床病理特征、分子共变异情况以及HER2蛋白表达水平，以评估其对无病生存期（DFS）和总生存期（OS）的预后影响。共有221名患者的HER2免疫组化检测结果可用，蛋白表达分析也仅限于这一群体。

结果

在肺腺癌患者中，致病变异的HER2突变更常见于年轻、女性、从未吸烟的人群。相比之下，HER2基因扩增则与年龄较大、男性、有吸烟史、非腺癌组织类型以及更晚期的病理分期相关。基因组分析显示，与致病变异相比，HER2基因扩增同时伴有更高比例的TP53（82.1%对比20.0%）和EGFR（46.4%对比7.4%）突变。在具有HER2免疫组化检测结果的患者中，基因扩增与更高的HER2蛋白表达水平相关，40.0%的病例IHC评分达到3+，而致病变异和意义不明的变异则多为HER2阴性（分别为77.3%和81.7%的IHC 0分；P?<?0.001）。在Kaplan–Meier分析中，HER2基因扩增与更差的DFS和OS相关，在单变量Cox分析中则与更短的DFS相关；但在调整临床病理变量或术后辅助治疗因素后，它并未被列为独立的预后因子。在探索性的突变亚组分析中，Y772_A775dup插入突变显示出相对较好的生存预后。

结论

在通过手术切除的NSCLC患者中，HER2的异常会导致不同的临床病理学、基因组学、蛋白表达及生存特征。HER2基因扩增与不良的临床病理特征以及较差的未调整生存率相关，但其与DFS的关联并非独立于临床病理因素和术后治疗。关于Y772_A775dup的较好生存预后结果目前仍属于探索性结论。这些结果支持针对不同类型的HER2异常进行特异性解读，并需要在规模更大、包含治疗信息的队列中进一步验证。