雷戈非尼联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗转移性结直肠癌的疗效与安全性：一项系统评价和荟萃分析

《World Journal of Surgical Oncology》：Efficacy and safety of regorafenib plus PD-1/PD-L1 inhibitors for metastatic colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis

　　

摘要

背景

雷戈拉非尼是已被批准用于转移性结直肠癌的后期治疗药物。将雷戈拉非尼与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用，可通过改变肿瘤微环境来增强抗肿瘤免疫反应。本项荟萃分析比较了该联合疗法与雷戈拉非尼单药治疗的疗效，并探讨了在微卫星稳定/功能正常的错配修复型结直肠癌中的初步治疗趋势。

方法

研究者在PubMed、Cochrane图书馆、Embase、Web of Science以及中国数据库（万方、VIP、CNKI、CBM）中进行了全面检索，检索时间截至2026年2月20日。纳入了比较联合疗法与单药治疗的随机对照试验和回顾性队列研究。评估指标包括客观缓解率、疾病控制率、无进展生存期和总生存期等。对于随机对照试验，使用Cochrane偏倚风险评估工具评估研究质量；对于观察性研究，则采用Newcastle–Ottawa量表进行评估。分析工作使用RevMan 5.4软件完成，结果以风险比或比值比及其95%置信区间呈现。异质性通过I2值评估，出版偏倚则通过漏斗图判断，必要时还会运用Egger’s/Begg’s检验。证据确定性则依据GRADE系统进行分级。

结果

共有8项研究（2项随机对照试验，6项回顾性队列研究，共992名患者）被纳入分析。与雷戈拉非尼单药治疗相比，联合疗法能提高客观缓解率（风险比=1.81，95%置信区间：1.15–2.85）、疾病控制率（风险比=1.34，95%置信区间：1.10–1.62）和部分缓解率（风险比=1.66，95%置信区间：1.07–2.59）；同时还能降低肿瘤评估时出现PD状态的患者比例（风险比=0.65，95%置信区间：0.50–0.86）。此外，联合疗法还能延长无进展生存期（比值比=0.57，95%置信区间：0.37–0.87），不过总生存期的评估结果尚不十分明确，未能证实其具有显著的生存优势（比值比=0.73，95%置信区间：0.54–1.00；P值=0.05）。基于可获取的微卫星稳定/功能正常相关数据进行的进一步分析表明，该联合疗法可能有助于更好地控制疾病进展。不过，联合疗法也会增加患者出现高血压、甲状腺功能减退、手足皮肤反应、肝功能异常和恶心等症状的风险；由于不同研究的报告情况不一致，目前尚不足以确定是否存在≥3级的毒性反应。

结论

在难治性结直肠癌的治疗中，雷戈拉非尼与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用，相较于雷戈拉非尼单药治疗，或许能改善肿瘤反应并延长无进展生存期，但目前尚未确立其在总生存期方面的明显优势。关于微卫星稳定/功能正常的相关研究结果仍属于探索性质，仅为后续研究提供假设依据。若要将这种联合疗法作为标准的后期治疗手段，还需要开展样本量足够、基于生物标志物分组的随机对照试验，这些试验需采用标准化的MSI/MMR评估方法，确保安全性数据的一致性，并有更长的随访时间。