用于胃肠道间质瘤药物发现的新型患者来源异种移植模型的建立与基因组验证

《BMC Cancer》：Establishment and genomic validation of novel patient-derived xenograft models for drug discovery in gastrointestinal stromal tumor

　　

摘要

大多数胃肠道间质瘤（GIST）患者会对已获批的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）产生临床耐药性。为这类难治性GIST开发有效的治疗策略，需要找到新的药物靶点，同时还需要具有良好特性的临床前模型，如患者来源的异种移植模型（PDX模型），以便对这些药物进行评估。虽然研究表明GIST PDX模型在细胞形态和驱动突变方面与患者肿瘤相似，但不同类型肿瘤的研究表明，PDX模型在移植和传代过程中可能会发生有限的基因组变化。我们对6个来自TKI耐药患者的KIT突变型GIST PDX模型进行了全面的基因组分析。通过对拷贝数变异（CNV）谱的成对比较，发现PDX模型与对应的原发肿瘤之间存在高度相关性。有4个模型的CNV事件数量与原发肿瘤相比发生了变化，这表明在移植和传代过程中存在克隆选择和肿瘤异质性。对癌症相关基因异常的分析显示，原发KIT驱动突变保持稳定，而获得性突变的等位基因频率则存在轻微波动，这说明GIST肿瘤最初就具有异质性，且通过传代可能会使亚克隆群体更加丰富。为了在体内功能上评估模型的准确性，我们用已获批的二线TKI苏尼替尼处理了3个PDX模型。这些模型表现出不同的反应，而这种差异无法仅通过驱动突变状态来解释，这凸显出需要在更大规模的研究队列中进行进一步研究的必要性。

这些研究结果强调了在将PDX模型用于临床前研究之前对其进行全面基因组分析的重要性，这有助于更准确地解读实验结果，同时也能保持其作为研究工具的价值。