一名伊朗患者身上存在的GAMT基因新型纯合错义变异导致脑肌酸缺乏综合征2型：分子动力学分析及文献综述

《BMC Medical Genomics》：A novel homozygous missense variant in the GAMT gene causing cerebral creatine deficiency syndrome 2 in an Iranian patient: molecular dynamics insights and literature review

　　

摘要

脑肌酸缺乏综合征2型（CCDS2；OMIM #612,736）是一种罕见的常染色体隐性神经代谢疾病，由GAMT基因的变异引起，导致大脑中肌酸合成不足。本文报告了一名17岁的伊朗法尔斯地区女性患者，她来自近亲结婚家庭，患有严重的智力障碍、无法行走、肌肉萎缩以及癫痫样脑电图表现。全外显子测序发现该患者存在一种此前未被报道的GAMT基因纯合错义变异（NM_000156.6：c.326A＞G，p.Lys109Arg），根据ACMG指南，该变异被判定为可能致病的。位于109位的赖氨酸残基在各种物种中都具有高度保守性。经过100纳秒的分子动力学模拟后发现，p.Lys109Arg替代会使得蛋白质的整体构象更加紧凑（RMSD和Rg值降低），但会显著改变其动态耦合网络。与野生型相比，突变型在交叉相关矩阵中的标准差明显更高（0.323对比0.236），且强正相关（4,006对比1,574）和强负相关（3,326对比576）的残基对数量也显著增加，这表明出现了广泛的远距离别构扰动，可能会破坏蛋白质的功能动态性和稳定性。我们的研究强调了分子动力学模拟作为评估基因变异结构效应的重要工具。