IFN-γ信号通路会激活多种免疫抑制途径，从而导致胶质母细胞瘤的临床预后不良

《BMC Medicine》：IFN-γ signaling drives multiple immunosuppressive pathways and poor clinical outcome in glioblastoma

　　

摘要

背景

胶质母细胞瘤（GBM）是一种极具侵袭性的脑肿瘤，其特点是存在严重的免疫抑制性肿瘤微环境，且对免疫疗法的反应十分有限。虽然干扰素-γ（IFN-γ）信号通路通常与抗肿瘤免疫相关，但在多种癌症中，该通路的持续激活却与免疫功能紊乱有关。然而，它在胶质母细胞瘤中发挥的、导致免疫抑制的作用机制仍不甚清楚。

方法

我们结合了胶质母细胞瘤患者的转录组学和免疫组织化学分析数据以及临床信息，旨在研究IFN-γ信号通路、患者生存率、免疫细胞浸润情况以及免疫检查点表达之间的关联。同时，通过对IFN-γ信号通路进行基因和药物干预，在基于胶质母细胞瘤的细胞模型中探究该通路的特定作用效应。此外，还通过与人外周血单核细胞（PBMCs）或分离出的自然杀伤细胞（NK细胞）共培养的方法，评估免疫反应的功能表现。

结果

研究发现，胶质母细胞瘤中的IFN-γ信号通路显著活跃，且与患者较差的生存率相关。虽然该通路的激活能够抑制肿瘤细胞的生长，但同时也会引发一系列广泛的免疫调节性转录程序。高水平的IFN-γ活性会导致髓系细胞更多浸润，降低NK细胞和T细胞的细胞毒性，并使多种抑制性免疫检查点表达上升。在这种情况下，仅针对PD-1这类单一检查点并无法恢复抗肿瘤免疫功能。相比之下，基因层面消除STAT1而非IRF-1，可以有效逆转IFN-γ引发的免疫抑制状态，恢复免疫效应功能，由此确定STAT1是这一现象的核心介导因子。在体外实验中，通过药物抑制JAK1/2通路，也能重现STAT1缺失的效果，从而抑制依赖IFN-γ的免疫抑制程序，恢复细胞的细胞毒性功能。

结论

这些研究结果表明，肿瘤内的IFN-γ信号通路会引发一种依赖STAT1的免疫抑制状态，进而从功能上削弱抗肿瘤免疫能力。我们的研究明确了连接IFN-γ信号通路与胶质母细胞瘤免疫逃逸机制的关键调控轴，也为未来探索通过调控该通路来增强免疫疗法疗效的研究提供了理论框架。