《Advances in Therapy》：Golimumab for the Treatment of Axial Spondyloarthritis: Integrating Clinical Outcomes with Real-World Patient Benefits
编辑推荐：
中轴型脊柱关节炎（axial spondyloarthritis）是一种免疫介导的炎症性疾病，主要影响骶髂关节（sacroiliac joints）、脊柱以及外周附着点和关节。该疾病因疼痛、疲劳、僵硬、睡眠中断以及炎症诱导的结构性损伤而导致功能能力和生活质量（
中轴型脊柱关节炎（axial spondyloarthritis）是一种免疫介导的炎症性疾病，主要影响骶髂关节（sacroiliac joints）、脊柱以及外周附着点和关节。该疾病因疼痛、疲劳、僵硬、睡眠中断以及炎症诱导的结构性损伤而导致功能能力和生活质量（quality of life, QoL）下降。中轴型脊柱关节炎的发病机制涉及免疫介导的促炎细胞因子（包括肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha, TNF-α））的激活，而戈利木单抗（golimumab）作为一种已获批用于该疾病的治疗药物，可抑制TNF-α。戈利木单抗通过重组细胞系生产，该抗体来源于经人TNF-α免疫的转基因小鼠。本叙述性综述介绍了戈利木单抗关键随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）的主要疗效和安全性终点。此外，研究人员还呈现了来自事后分析和现实世界研究的数据，这些数据证明了获益，包括减轻背痛、睡眠中断、疲劳和疾病活动度，以及改善生活质量和工作效率并延长药物存活率（drug survival）。戈利木单抗不仅与生活质量、一般健康状况和日常生产力的改善相关，而且疾病活动度的降低与这些结局显著相关。此外，研究人员发现戈利木单抗具有良好安全性特征，观察到的不良事件模式与其他TNF-α抑制剂一致。总体而言，这些研究表明戈利木单抗是治疗中轴型脊柱关节炎的有效且安全的药物。
**引言（Introduction）**
中轴型脊柱关节炎（axial spondyloarthritis, axSpA）是一种免疫介导的炎症性疾病，主要影响骶髂关节（sacroiliac joints, SIJ）、脊柱以及外周附着点和关节，导致疼痛、疲劳、僵硬、睡眠障碍和炎症诱导的结构性损伤，进而降低功能能力和生活质量（quality of life, QoL）。放射学检查可见的轴向骨骼特征性结构改变常表现为韧带骨赘（syndesmophytes）、侵蚀和强直（ankylosis）。初始症状包括慢性背痛和进行性脊柱僵硬，在青少年晚期/成年早期缓慢发展，并随运动改善。其他表现可能包括髋关节和外周关节关节炎、附着点炎（enthesitis）、指（趾）炎（dactylitis）、葡萄膜炎（uveitis）、炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）和银屑病（psoriasis）。鉴于axSpA的多样化临床表现，国际脊柱关节炎协会（SpondyloArthritis international Society, ASAS）和欧洲抗风湿病联盟（European Alliance of Associations for Rheumatology, EULAR）建议针对特定疾病特征和患者需求进行个体化治疗。实验室异常并非总是存在，但C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）在某些病例中可能升高。磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）可提供炎症活动信息，但炎症并非总是可见，且并非所有患者均可行。诊断常被延误，导致慢性症状、放射学进展、功能能力和工作效率下降以及长期残疾等不良结局。2024年，ASAS修订了axSpA术语，目前axSpA包括两种同一疾病的表现形式：放射学中轴型脊柱关节炎（radiographic axSpA, r-axSpA），既往称为强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis, AS），以及非放射学中轴型脊柱关节炎（non-radiographic axSpA, nr-axSpA），其中SIJ改变在放射学上尚不可见。ASAS还指出，在疾病谱中，患者可根据临床特征（如HLA-B27阳性、放射学或MRI上的结构损伤、MRI上的炎症、外周或肌肉骨骼外受累）进行分层。axSpA的发病机制涉及遗传、外源性和内源性触发因素以及免疫介导的促炎细胞因子（肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha, TNF-α）、白细胞介素（interleukin, IL）-17、IL-23和IL-22）的激活，导致临床表现。对疾病免疫介导发病机制的深入了解促进了靶向治疗的发展。TNF-α抑制剂（TNFi），包括戈利木单抗（golimumab）、IL-17抑制剂（IL-17i）和Janus激酶抑制剂（Janus kinase inhibitors, JAKi），均可用于治疗axSpA。本叙述性综述总结了戈利木单抗关键随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs）的疗效和安全性终点，并介绍了来自RCT事后分析和现实世界研究的数据，以进一步了解戈利木单抗对其他axSpA相关结局（包括背痛、睡眠障碍、疾病活动度、生活质量、工作效率和药物存活率）的影响，以及与生物标志物的潜在相关性。
**戈利木单抗（Golimumab）**
戈利木单抗（Janssen Biologics B.V.，荷兰）是由重组细胞系产生的TNFi。该抗体来源于经人TNF-α免疫的转基因小鼠，细胞系产生完全人源化的TNFi单克隆抗体，因此具有人类可变区和恒定区。戈利木单抗与人TNF-α的可溶性和跨膜生物活性形式形成高亲和力、稳定的复合物，从而阻止TNF-α与其受体结合。抑制TNF-α的生物活性导致炎症、组织损伤和某些免疫系统功能的降低。戈利木单抗具有皮下（subcutaneous, sc；每月给药一次）和静脉注射（intravenous, iv；第0周和第4周给药，之后每8周一次）两种剂型。剂型和适应症的可及性因国家而异；戈利木单抗用于治疗nr-axSpA尚未获得所有监管机构批准。
**关键RCTs（Pivotal RCTs）**
在三个关键的双盲RCTs中评估了戈利木单抗的安全性和有效性。两个评估了sc剂型（GO-RAISE、GO-AHEAD），第三个（GO-ALIVE）评估了iv剂型。GO-RAISE和GO-ALIVE的参与者按改良纽约标准（modified New York criteria, mNY）诊断为axSpA，GO-AHEAD的参与者按ASAS标准诊断为nr-axSpA。在所有三个RCTs中，戈利木单抗显著增加了达到主要结局（ASAS20，即国际脊柱关节炎协会评估≥20%改善）的参与者比例。ASAS40是次要终点，在24周时，GO-RAISE中50 mg、100 mg和安慰剂组的ASAS40应答率分别为43.5%、54.3%和15.4%（均p<0.001）；GO-AHEAD在16周时，戈利木单抗组（56.7%）显著高于安慰剂组（23.0%，p<0.0001）；GO-ALIVE在16周时，戈利木单抗组（47.6%）显著高于安慰剂组（8.7%，p<0.001）。RCTs还显示戈利木单抗具有良好安全性特征，不良事件模式与其他TNFi一致。扩展试验显示，关键RCTs中获得的临床应答得以维持，且药物耐受性良好。在评估sc剂型的RCTs中，低比例（≤5%）的参与者产生了抗戈利木单抗抗体；而iv剂型与更高比例（20%）的参与者产生抗药物抗体相关，但未影响临床应答。
**疾病活动度（Disease Activity）**
在GO-AHEAD和GO-ALIVE中使用中轴型脊柱关节炎疾病活动度评分（Axial Spondyloarthritis Disease Activity Score, ASDAS）评估了戈利木单抗对疾病活动度的影响。在第16周，戈利木单抗组的ASDAS评分显著低于安慰剂组（GO-AHEAD中p<0.0001，GO-ALIVE中p<0.001），且更高比例的戈利木单抗治疗参与者达到ASDAS非活动性疾病（ASDAS<1.3）。在GO-RAISE的事后分析中，戈利木单抗50 mg和100 mg组在第24周达到ASDAS<1.1或<2.1的参与者显著多于安慰剂组。Bath强直性脊柱炎疾病活动度指数（Bath AS Disease Activity Index, BASDAI）≥50%改善（BASDAI50）也在关键RCTs中进行了评估，戈利木单抗组BASDAI50应答者比例显著高于安慰剂组。
**背痛和睡眠障碍（Back Pain and Sleep Disturbance）**
在所有关键试验中，戈利木单抗与总背痛的显著减轻相关。在GO-RAISE中，使用Jenkins睡眠评估问卷（Jenkins Sleep Evaluation Questionnaire, JSEQ）评估了戈利木单抗对睡眠障碍的影响。基线时所有组均表现出中度至重度睡眠障碍（安慰剂：9.0；50 mg：10.0；100 mg：11.0）。在第14周和第24周，与安慰剂相比，戈利木单抗组JSEQ评分较基线显著改善（分别为-3.0 vs 0.0，p<0.001；-3.0 vs -1.0，p<0.001）。分析显示，JSEQ较基线的变化与BASDAI、Bath强直性脊柱炎功能指数（Bath AS Functional Index, BASFI）、简明健康调查36项（Short Form 36 Health Survey, SF-36）评分以及夜间背痛、总背痛、僵硬和疲劳显著相关（均p<0.001），表明axSpA与严重睡眠障碍相关，而戈利木单抗可改善睡眠，进而提高生活质量。
**外周和肌肉骨骼外表现（Peripheral and Extra-Musculoskeletal Manifestations）**
附着点炎是axSpA的外周表现。在GO-ALIVE中，使用加州大学旧金山分校指数评估了戈利木单抗对附着点炎的影响。在第16周，戈利木单抗组达到附着点炎评分0（消退）的参与者（43.7%）显著多于安慰剂组（14.1%，p<0.0001）。在GO-AHEAD中，使用马斯特里赫特强直性脊柱炎附着点炎评分（Maastricht AS Enthesitis, MASES）评估，在第16周，戈利木单抗组较基线的平均变化显著更大（p=0.03）。肿胀和压痛关节（关节炎和指（趾）炎）是axSpA的外周肌肉骨骼表现。在GO-AHEAD中，第16周时戈利木单抗组和安慰剂组在肿胀关节计数和压痛关节计数方面较基线的下降相似，安慰剂交叉后进一步下降。
**功能能力、日常生产力和生活质量（Functional Ability, Daily Productivity, and QoL）**
在关键RCTs中，使用BASFI评估的患者功能能力，戈利木单抗组显著优于安慰剂组。同样，使用SF-36的身体和心理成分总结评分评估的生活质量，戈利木单抗组较基线显著改善。GO-ALIVE的事后分析显示，第16周时戈利木单抗组在生活质量（AS生活质量问卷（AS Quality of Life, ASQoL））、一般健康状况（欧洲五维健康量表五级版本（EuroQol-5 dimension-5 level, EQ-5D-5L）和视觉模拟量表（EQ-VAS））以及日常生产力视觉模拟量表（VAS）方面均有显著改善（均p<0.001），且工作生产力损失（工作限制问卷（Work Limitations Questionnaire, WLQ））显著降低（p=0.009）。相关分析显示，ASQoL、EQ-5D-5L指数、EQ-VAS、WLQ和日常生产力VAS的改善与ASDAS、BASDAI和BASFI的改善呈中至强度相关。GO-RAISE的事后分析显示，达到ASDAS重大改善或非活动性疾病的参与者，SF-36身体评分有显著更大改善，且达到非活动性疾病与SF-36评分的正常化相关。
**MRI炎症和放射学进展（MRI Inflammation and Radiographic Progression）**
使用关键RCTs中的MRI数据评估了戈利木单抗对SIJ和脊柱炎症的影响。在GO-AHEAD中，使用加拿大脊柱关节炎研究联盟评分评估SIJ炎症，第16周时戈利木单抗组显著低于安慰剂组（p<0.0001）。GO-RAISE的事后分析使用AS脊柱MRI活动度评分（AS spine MRI-activity, ASspiMRI-a）评估脊柱炎症，在调整基线评分不平衡后，两种戈利木单抗剂量均显示出显著改善（50 mg：p=0.011；100 mg：p=0.002），该改善持续至第104周，并与ASDAS和CRP水平相关。使用改良Stoke强直性脊柱炎脊柱评分（modified Stoke AS spinal score, mSASSS）评估放射学进展，在4年期间，各组间mSASSS较基线的平均变化无差异，表明在戈利木单抗治疗下无加速放射学进展的证据。
**疾病修饰：生物标志物与疾病活动度、脊柱炎症和结构改变的相关性（Disease Modification: Correlations Between Biomarkers and Disease Activity, Spinal Inflammation, and Structural Changes）**
戈利木单抗RCT项目进行了四项事后分析，探索血清生物标志物与疾病活动度、脊柱炎症、脂肪性病变和放射学进展的潜在关联。第一项分析显示，戈利木单抗在第4周和第14周显著降低了16种生物标志物的复合指标，且ASAS20应答者与无应答者相比具有不同的生物标志物谱，包括较低水平的急性期反应物和炎症生物标志物。第二项分析评估了多种血清生物标志物，发现基线IL-6、细胞间黏附分子-1、触珠蛋白、血清淀粉样蛋白P和补体成分3（complement component 3, C3）与ASDAS显著相关，基线IL-6与mSASSS变化相关，基线瘦素、C3和金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinase, TIMP）-1与新的脂肪性病变相关。第三项分析评估了血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF），发现与放射学进展无显著相关性。第四项分析评估了戈利木单抗对血红蛋白的影响，结果显示戈利木单抗与贫血改善相关，特别是与炎症相关的贫血。
**RCTs的网络荟萃分析比较戈利木单抗与其他DMARDs的疗效（Network Meta-analyses of RCTs Comparing Golimumab Efficacy to Other DMARDs）**
缺乏头对头研究直接比较axSpA治疗之间的疗效和安全性，但三项网络荟萃分析间接比较了TNFi、其他bDMARDs和JAKi。第一项分析（nr-axSpA）显示，戈利木单抗在ASAS20方面具有最高累积排名曲线下面积（surface under the cumulative ranking curve, SUCRA）（89.4%），在ASAS40方面排名第三（74.6%），在不良事件概率方面SUCRA最高（87.7%）。第二项分析（nr-或r-axSpA）显示，戈利木单抗在ASAS40方面排名第四（SUCRA=69.2%），在严重不良事件发生率方面SUCRA为39.5%。第三项分析显示，静脉注射戈利木单抗在ASAS20方面SUCRA为90%（调整后），在BASFI变化方面排名最高（81%），在CRP变化方面SUCRA为82%（未调整）。总体而言，TNFi（包括戈利木单抗）倾向于具有较高的疗效SUCRA排名，但SUCRA结果应谨慎解读，因为未考虑临床意义。
**现实世界研究（Real-World Studies）**
**有效性和安全性**：现实世界研究证明了戈利木单抗在常规治疗中的有效性和安全性。一项加拿大注册研究（2005-2017）显示，axSpA患者（n=421）在7年期间疾病活动度（ASDAS、BASDAI）和功能指数（BASFI）显著改善，附着点炎发生率从基线39.7%降至24个月时的12.9%（p<0.001）。最常见的不良事件为药物无效（21.0%）、鼻咽炎（7.4%）和上呼吸道感染（7.1%）。**肌肉骨骼外表现**：两项韩国数据库研究显示，与未暴露相比，戈利木单抗治疗与新发葡萄膜炎和炎症性肠病风险降低相关。**工作生产力和生活质量**：多项现实世界研究显示，戈利木单抗治疗可改善工作生产力、活动能力和生活质量，且工作生产力损失与疾病活动度相关。**药物存活率**：现实世界研究显示，戈利木单抗治疗与较高的药物留存率相关。在GO-RAISE扩展试验中，第252周时留存率较高（50 mg：69.3%，100 mg：70.0%）。现实世界研究中，1年留存率为68%至77%，5年留存率为39%至49%。多项研究显示，戈利木单抗作为一线治疗时留存率更高，且与其他TNFi相比，戈利木单抗的留存率显著更高。一项荟萃分析显示，戈利木单抗的1年药物存活率为72%，5年为49%。**戈利木单抗的结核病风险**：两项现实世界研究显示，在治疗前进行潜伏性结核感染筛查和预防性治疗可有效预防再激活，无患者发生结核病。**妊娠期使用戈利木单抗**：一项基于人群的队列研究显示，134名暴露于戈利木单抗的婴儿中，无死产或死亡，主要先天性异常（major congenital anomalies, MCA）发生率为4.5%，与其他队列相似。另一项全球安全数据库分析显示，261例妊娠中，活产82.0%，先天性异常2.7%，未发现增加风险。总体而言，戈利木单抗在妊娠期使用的数据有限，但未发现增加风险。
