综述：代谢性细胞死亡：铁死亡、铜死亡和二硫键死亡——作为针对疾病中代谢脆弱性的统一分析框架

《Apoptosis》：Metabolic cell death: ferroptosis, cuproptosis, and disulfidptosis as a unified framework for targeting metabolic vulnerabilities in disease

　　

摘要

对以凋亡为靶点的癌症疗法的耐药性仍是临床上的重大难题。铁死亡、铜死亡和二硫键死亡属于典型的代谢性细胞死亡形式，它们能够绕过传统的凋亡途径，为克服这种耐药性提供了前所未有的机会。这三种死亡方式都指向一个共同的代谢核心——SLC7A11/半胱氨酸/GSH/NADPH轴——在该轴上不同节点的紊乱会导致细胞走向铁死亡、铜死亡或二硫键死亡。这种相互关联正是我们统一框架的基础。尽管最近的综述文章（Mao等人）已经建立了整合铁死亡、铜死亡和二硫键死亡的概念框架，但该框架在实际应用中的落实仍较为零散。在此，我们通过提供一个全面且具有临床指导意义的代谢脆弱性图谱来拓展这一现有范式，该图谱不仅系统地分析了肿瘤领域和非肿瘤领域的调控机制，还首次提出了从实验室到临床的双向研究路线图，重点解决生物标志物缺乏、系统性毒性以及机制异质性等问题。更重要的是，我们还将该框架扩展到包括新兴的死亡类型（如氧应激死亡、碱化死亡），从而为静态模型增添了动态性。我们系统地分析了这些死亡类型在肿瘤领域和非肿瘤领域的信号网络、调控机制以及治疗策略。首次，我们提出了一项转化研究路线图，明确了这些路径中的关键瓶颈——包括生物标志物缺乏、系统性毒性以及机制异质性——并针对每种瓶颈制定了相应的解决方案。与现有的综述不同，我们的代谢脆弱性图谱能够实现患者的分层，有助于合理设计选择性调节剂，同时还有实验室与临床之间的双向反馈机制作为支撑。通过将代谢性细胞死亡重新定义为一种破坏机制而非凋亡过程，这一框架挑战了以凋亡为中心的传统观念，为直接针对细胞命运的代谢决定因素的下一代精准疗法提供了坚实的理论基础。这些概念在综合示意图中有所展示（图1），为后续的机制分析和治疗研究奠定了基础。