全基因组CRISPR筛选显示，CGS-15943在肺癌细胞中通过芳烃受体诱导血红素依赖性细胞死亡

《Apoptosis》：Genome-wide CRISPR screen reveals CGS-15943 induced heme-dependent cell death mediated by aryl hydrocarbon receptor in lung cancer cells

　　

摘要

通过选择性的芳烃受体（AHR）配体诱导癌细胞程序性死亡，是开发新型抗癌疗法的一种有前景的策略。在本研究中，我们研究了选择性AHR配体CGS-15943在肺癌细胞中的抗癌活性及其作用机制。CGS-15943能有效抑制高表达AHR的肺癌细胞系的生长，而通过CRISPR技术敲除H460和H69AR细胞中的AHR后，这些细胞能显著免于因CGS-15943而引发的细胞死亡，这表明AHR在其中起着关键作用。为找出这一反应的其他介导因子，我们进行了全基因组CRISPR敲除筛选，结果发现参与血红素生物合成途径的8种酶、3种含血红素的酶，以及AHR及其转录伴侣ARNT，都是导致CGS-15943引发细胞死亡的重要因素。转录组分析进一步显示，CGS-15943会激活依赖AHR的转录程序，这些程序与氧化应激及氧化磷脂反应途径密切相关。综上所述，这些研究结果明确了调控血红素依赖性程序性细胞死亡途径的AHR信号网络的关键组成部分，并证实CGS-15943是一种有望用于治疗AHR阳性肺癌的候选化合物。

图表摘要