综述：人工智能引导的构象适应性靶向肽从头设计，实现精准的细胞内药物转运

《Journal of Proteins and Proteomics》：Artificial intelligence–guided de novo engineering of conformation-adaptive targeting peptides for precision intracellular drug trafficking

　　

摘要

精确的细胞内递送受到四个独立环节的限制：细胞进入、内体逃逸、保持货物完整性，以及在目标细胞器或分子靶点上的有效定位。构象适应性靶向肽与静态细胞穿透肽的不同之处在于，后者在电荷暴露、螺旋度、疏水性、氧化还原状态、寡聚化程度或蛋白酶作用下的结构变化等方面存在可测量的环境依赖性差异。本综述的创新之处不在于再次列举人工智能工具或肽递送序列，而是一个需要通过四项相互关联的证明来构建的因果证据框架：计算设计的来源、实验测得的构象转变、完整货物的定量递送，以及细胞器层面的功能反应。与现有文献相比，这些技术能力仍呈碎片化状态。王等人报道了新型pH响应型肽，其对siRNA、质粒DNA和mRNA的转染效率可达90%，肿瘤生长抑制率为83.4%，但该研究主要证明了其具备适应性内体逃逸功能，而非建立了经过验证的从生成式人工智能到递送过程的完整流程。于等人合理设计了四模块组成的eTAT系统，结果显示其内化效率比TAT高约四倍，胞质递送效率高约13倍，被内化的货物有至少30%能够逃逸出来，100%血清环境中仍有超过70%的递送信号得以保留，而且在致命的对乙酰氨基酚模型中，细胞的存活率可达60%。相反，AiCPP在筛选了471万种变异体后，实现了0.927的AUC值和0.893的特异性，并对基于APP衍生的CPP进行了优化，但它并未评估其应激响应性折叠、内体逃逸或完整货物的递送情况。RFpeptides则通过每个目标20种或更少的设计就能生成高亲和力的大环结合剂，其KD值低于10纳摩尔，设计结构与晶体结构的Cα RMSD值低于1.5埃，但仍未实现细胞进入或细胞内运输功能。因此，目前还没有任何研究能够形成完整的“人工智能序列-构象-递送-功能”闭环。本综述中的所有定量数据都对应具体的研究、实验条件及证据范围，而非作为综合的临床效果指标呈现。