一种铂与美沙拉嗪复合物在体外对结直肠癌细胞的抗癌活性增强作用、其对细胞凋亡的调节机制以及该复合物非嵌入式结合DNA的证据

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Enhanced in vitro anticancer activity of a platinum–Mesalazine complex against colorectal cancer cells apoptotic modulation and evidence of non-intercalative DNA binding

　　

摘要

结直肠癌仍是全球范围内重大的健康问题，而现有的治疗策略往往因疗效有限和不良副作用而受到限制。本研究评估了一种新型铂盐与美沙拉嗪复合物（Pt–MES）与美沙拉嗪（MES）在人类结直肠癌细胞中的抗癌活性及DNA结合特性。通过MTT试验检测细胞毒性，利用qPCR分析基因表达，再通过粘度测定、紫外-可见光谱分析以及分子对接技术研究药物与DNA的相互作用。这两种化合物均表现出剂量依赖性的细胞毒性；不过，Pt–MES的抗增殖活性更强，其IC??值（2.694 μg/mL）低于MES（3.503 μg/mL），这说明铂盐复合后其疗效有所提升。基因表达分析显示，Pt–MES通过上调FASLG、BAX和miRNA-122来促进细胞凋亡，同时抑制Bcl-2、端粒酶和miRNA-21的表达；而MES对这些分子靶点的调控作用则较弱。生物物理研究显示，DNA粘度略有下降，且紫外-可见光谱出现显色性变化，这表明该复合物主要以非嵌入方式与DNA发生相互作用。分子对接进一步证实其更倾向于与DNA的次要沟槽结合。这些研究结果表明，Pt–MES可能与DNA沟槽相互作用，促使铂盐与亲核位点尤其是鸟嘌呤残基结合，从而扰乱DNA结构并激活细胞凋亡途径。此外，Pt–MES还可能影响与结直肠癌进展相关的关键信号通路，如NF-κB、Wnt/β-catenin和COX-2信号通路。总体而言，这些研究结果表明Pt–MES的体外抗癌活性优于MES，是一种具有潜力的多靶点候选物质，值得在结直肠癌的临床前研究中进一步探讨。