载菲索汀的脂质体纳米颗粒对DEHP诱导的大鼠肝损伤具有更强的保护作用：通过调节氧化应激、炎症、细胞凋亡及铁死亡途径实现保护

《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》：Enhanced hepatoprotective effects of fisetin-loaded liposomal nanoparticles against DEHP-induced liver injury in rats: modulation of oxidative stress, inflammation, apoptosis, and ferroptosis pathways

　　

摘要

邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯（DEHP）是一种广泛使用的增塑剂，其肝毒性已得到充分证实，这类毒性是通过氧化应激、炎症、细胞凋亡以及与铁死亡相关的分子变化来实现的。本研究探讨了游离黄芩素（FSN）和负载黄芩素的脂质体纳米颗粒（FSN-LNPs）对大鼠因DEHP导致的肝脏损伤的保护作用，尤其关注了纳米制剂的疗效对比。60只成年雄性Sprague Dawley大鼠被随机分为六组：对照组、FSN组、FSN-LNPs组、DEHP组、DEHP+FSN组以及DEHP+FSN-LNPs组。经过28天的口服给药后，研究人员检测了肝功能指标、血脂状况、氧化应激标志物、炎症介质、与细胞凋亡和铁死亡相关的生物标志物，同时还分析了组织学和超微结构变化。DEHP暴露显著损害了肝脏功能，表现为血清ALT、AST和ALP水平升高，蛋白质合成受阻以及血脂异常。这些生化变化伴随着氧化应激加剧、NF-κB通路激活、促炎细胞因子（TNF-α和IL-6）水平上升，以及细胞凋亡信号通路（caspase-3、Bax）的激活。同时，与铁死亡相关的分子变化也显现出来，表现为ACSL4表达增加、铁元素积累、脂质ROS水平上升，而GPX4表达下降，抗氧化防御系统（SOD、CAT、GSH、Nrf2/HO-1）功能也被抑制。组织学和超微结构分析进一步表明，DEHP处理的大鼠肝脏损伤十分严重。联合使用FSN可缓解这些损伤，而FSN-LNPs在大多数评估指标上显示出更强的保护效果。值得注意的是，FSN-LNPs能使多项生物标志物恢复到接近正常水平，同时显著改善肝脏的结构和超微形态。综上所述，与游离黄芩素相比，FSN-LNPs能更有效地保护肝脏免受DEHP引起的毒性损伤，这一效果可能与氧化应激和炎症的减轻，以及细胞凋亡和铁死亡相关通路的调节有关，这很可能得益于其更好的生物利用度和细胞递送能力。据我们所知，这是首项研究脂质体纳米颗粒形式的黄芩素在预防DEHP诱导的肝脏损伤中的作用，该研究不仅展现了黄芩素良好的治疗潜力，还为未来的机制研究和转化应用奠定了基础。