《Clinical and Experimental Nephrology》：Roxadustat and incidence of peritoneal dialysis-associated peritonitis: a propensity score–matched cohort study
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背景：罗沙司他（Roxadustat）是一种缺氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂（hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor，HIF-PHI），其作用不仅限于促红细胞生成，还涉及炎症和免疫反应的调节。
背景：罗沙司他（Roxadustat）是一种缺氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂（hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor，HIF-PHI），其作用不仅限于促红细胞生成，还涉及炎症和免疫反应的调节。初步研究表明，罗沙司他可能通过调节炎症来降低腹膜透析相关性腹膜炎（peritoneal dialysis-associated peritonitis，PDAP）的风险，但这一假设仍需进一步证实。方法：研究人员分别纳入2014年9月至2024年9月期间接受罗沙司他或重组人促红细胞生成素（recombinant human erythropoietin，rhuEPO）治疗至少3个月的患者。基于年龄、性别、白蛋白、血红蛋白、血脂谱和初始尿量进行1:1倾向评分匹配（propensity score matching，PSM）。主要结局为PDAP发生率，以每人年发作次数表示。采用泊松回归模型估计发病率比（incidence rate ratio，IRR）。结果：在296例符合条件的患者中，PSM得到136例均衡匹配的个体（每组68例）。在225.85人年的随访中，共记录41次腹膜炎发作。罗沙司他组的PDAP发生率显著低于rhuEPO组（0.131对0.212次/患者年）。调整年龄、钾和白蛋白的多变量泊松回归证实，罗沙司他与较低的PDAP风险相关（校正后IRR 0.494，95% CI 0.252–0.970；p=0.041）。经多变量调整后该趋势仍然存在。结论：与rhuEPO相比，罗沙司他与PDAP发生率降低相关，提示缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）稳定化可能提供超越贫血纠正的保护性获益。有必要进行前瞻性验证。
罗沙司他降低腹膜透析相关性腹膜炎发生率的倾向评分匹配队列研究解读
**研究背景与问题**
腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）是终末期肾病（end-stage kidney disease，ESKD）患者广泛采用的肾脏替代治疗方式之一。然而，腹膜透析相关性腹膜炎（peritoneal dialysis-associated peritonitis，PDAP）始终是导致技术失败、转为血液透析乃至死亡的首要原因。尽管PDAP的发病机制涉及多种因素，但近年来有初步研究提示，罗沙司他（Roxadustat）——一种缺氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂（hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor，HIF-PHI）——可能通过调节炎症反应降低PDAP的风险。罗沙司他最初是作为肾性贫血的新型治疗药物引入临床的，其作用机制与重组人促红细胞生成素（recombinant human erythropoietin，rhuEPO）不同，它通过稳定缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）来发挥多重效应，包括改善铁代谢、降低铁调素（hepcidin）水平以及调节炎症通路。实验数据显示，罗沙司他可以减轻腹膜炎症和纤维化；早期临床观察也提示其对肠道菌群组成和全身性炎症具有有利影响。然而，尽管存在这些生物学合理性，临床证据仍然匮乏。既往研究因治疗史异质性（特别是患者从rhuEPO转换而来）而无法明确评估罗沙司他的独立效应。因此，研究人员开展了这项单中心、倾向评分匹配的队列研究，旨在评估罗沙司他单药治疗对PDAP风险的特定影响。
**研究方法概述**
该研究纳入2014年9月至2024年9月期间在北京大学第三医院开始腹膜透析的患者，分为两个阶段：第一阶段（2014年9月–2019年8月）仅使用rhuEPO，第二阶段（2019年9月–2024年8月）引入罗沙司他。纳入标准为年龄≥18岁、诊断为慢性肾脏病5期、规律腹膜透析≥90天且接受≥3个月的罗沙司他或rhuEPO单药治疗。排除标准包括联合治疗、纽约心脏协会（NYHA）III-IV级心力衰竭、近期心血管事件、肝硬化、恶性肿瘤或活动性自身免疫性疾病。研究人员根据电子病历系统记录的初始用药（“首次用药”原则）将患者分为罗沙司他组（n=90）和rhuEPO组（n=206）。罗沙司他每周三次给药（<60 kg者100 mg，≥60 kg者120 mg），rhuEPO皮下注射80–120 U/kg/周，均调整剂量以维持血红蛋白在10–12 g/dL。研究人员采用1:1倾向评分匹配（propensity score matching，PSM），匹配变量包括年龄、性别、血红蛋白、白蛋白、初始尿量和血脂谱（总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇），卡钳宽度为0.2。主要结局为PDAP发生率，以每人年发作次数表示，采用泊松回归模型估计发病率比（incidence rate ratio，IRR）。PDAP诊断依据国际腹膜透析学会（ISPD）指南标准。统计软件使用SPSS v26.0和R v4.4.2。
**研究结果**
**研究人群特征**：在未匹配队列中，共纳入296例PD患者（罗沙司他组90例，rhuEPO组206例），平均年龄58.28±16.71岁，其中65.5%为男性。匹配前，罗沙司他组的白蛋白、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、初始尿量水平较低，而自动化腹膜透析（automated peritoneal dialysis，APD）使用比例（23.3% vs. 9.2%）和转铁蛋白饱和度（transferrin saturation，TSAT）较高。经过1:1 PSM后，得到136例均衡匹配患者（每组68例），所有协变量的标准化均数差（standardized mean difference，SMD）均<0.1（范围0.011–0.097），表明匹配充分。两组患者在整个研究期间均未接受类固醇或其他免疫抑制治疗。
**PDAP发生风险**：匹配前，296例患者贡献了545.99人年的随访时间，共58例发生腹膜炎，总计73次发作（发生率0.134次/人年，95% CI: 0.109–0.166）。未调整分析中，两组的发生率数值相近（罗沙司他组0.129；rhuEPO组0.135），未调整的IRR未显示显著差异。匹配后，136例患者贡献了225.85人年的随访时间，发生41次腹膜炎（罗沙司他组10例患者12次；rhuEPO组22例患者29次）。罗沙司他组的粗发生率（0.131次/人年，95% CI: 0.074–0.231）显著低于rhuEPO组（0.212次/人年，95% CI: 0.139–0.324）。在匹配队列中，单变量泊松回归显示，与rhuEPO组相比，罗沙司他组腹膜炎发生率显著降低（IRR 0.508，95% CI: 0.249–0.971，p=0.049）。多变量泊松回归在调整年龄（IRR 1.008，95% CI: 0.988–1.029）、血清白蛋白（IRR 1.042，95% CI: 0.967–1.122）和血清钾（IRR 0.895，95% CI: 0.597–1.340）后，罗沙司他治疗仍然与较低的PDAP发生率相关（IRR 0.494，95% CI: 0.252–0.970，p=0.041）。进一步调整腹膜透析剂量、总肌酐清除率、残余肾小球滤过率、残余尿量、糖尿病、TSAT或研究阶段后，这种关联仍保持统计学显著（所有p<0.05）。然而，调整总Kt/V、血清铁蛋白或连接系统后，统计学显著性被削弱，但关联趋势仍然存在。在仅限第二阶段入组患者的亚组分析中（rhuEPO n=21，罗沙司他 n=68），罗沙司他带来的较低腹膜炎发生率仍然持续（粗IRR 0.44，95% CI 0.20–0.96，p=0.038；调整基线血红蛋白后校正IRR 0.43，95% CI 0.19–0.95，p=0.036）。
**讨论与结论**
在这项倾向评分匹配队列研究中，与接受rhuEPO治疗的匹配对照相比，接受罗沙司他治疗的PD患者表现出显著较低的腹膜炎发生率。这一结果与先前Zhang等人（参考文献[6]）的多中心研究一致，但本研究在方法学上进行了优化：采用多变量泊松回归以捕捉复发性事件和总人年暴露，而非Cox回归仅建模首次事件；严格采用“首次用药”原则，仅纳入未接受过ESA治疗的单药治疗患者，消除了既往ESA暴露或交叉用药的偏倚；单中心设置确保了统一的PD培训和诊断标准，随访时间延长至2024年提供了更新的真实世界证据。研究人员推测，罗沙司他降低PDAP风险的效应可能归因于HIF稳定化介导的多效性作用，这与rhuEPO的促红细胞生成素受体激活机制根本不同。罗沙司他通过增加转铁蛋白和总铁结合力、抑制铁调素来改善铁代谢，可能减少PD患者常见的炎症相关功能性缺铁，从而支持免疫细胞功能。此外，HIF激活具有抗炎和抗氧化作用，可能保护腹膜膜完整性。最后，HIF稳定化可能支持上皮和内皮屏障完整性，增强腹膜间皮屏障抵御微生物易位的能力。研究的主要优势包括使用PSM最小化基线混杂、严格的单药纳入标准确保药物特异性观察。局限性包括单中心回顾性设计可能限制普适性、存在潜在的未测混杂因素（如卫生习惯、侵入性操作频率、铁剂补充剂量未系统性记录）、样本量有限且腹膜炎事件数较少限制了多变量分析。尽管敏感性分析结果方向一致，但部分模型统计学显著性有所减弱，因此该关联应谨慎解释，不能确立因果关系。此外，由于rhuEPO和罗沙司他先后引入（2019年前后），时间偏倚和“时期效应”不能完全排除。未来需要大规模前瞻性多中心研究来验证这些发现。
**研究结论**：观察发现，与匹配的rhuEPO治疗的对照相比，罗沙司他治疗与PDAP发生率降低相关。这一发现提示罗沙司他的多效性作用可能由HIF稳定化介导。然而，该效应的有效性和潜在机制需要通过更大规模的前瞻性研究加以确认。该论文发表于《Clinical and Experimental Nephrology》。
