《Virchows Archiv》：Management of high-risk (B3) breast lesions in symptomatic practice: evidence review and practical recommendations for multidisciplinary care
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交界性乳腺病变（B3病变，也称为恶性潜能不确定病变或高危病变）代表一组异质性实体，与不同程度的恶性风险相关。虽然筛查发现的B3病变的管理已日益标准化，但针对有症状的B3病变尚无专门的国际建议，尽管它们构成了独特的临床挑战。有症状病变在呈现方式、病变特征、活检技
交界性乳腺病变（B3病变，也称为恶性潜能不确定病变或高危病变）代表一组异质性实体，与不同程度的恶性风险相关。虽然筛查发现的B3病变的管理已日益标准化，但针对有症状的B3病变尚无专门的国际建议，尽管它们构成了独特的临床挑战。有症状病变在呈现方式、病变特征、活检技术和诊断目标上与筛查发现病变不同；因此，源自筛查人群的管理策略可能无法直接适用。本综述总结了当前证据，并针对在有症状情境（定义为在人群筛查计划之外出现乳腺症状的病变）中遇到的B3病变提出了一个实用的管理框架。这对于50岁以下患者尤其相关，其主要目标是在原始部位排除恶性肿瘤，而非仅用于分层长期癌症风险。临床-影像-病理一致性和多学科评估是管理决策的核心。表现为可触及异常（通常较大）或显示影像-病理不一致的病变，需要进行额外取样或切除的阈值应降低。相反，经过充分取样后，部分无上皮非典型性的一致病变可进行保守管理。还应考虑与上皮非典型性相关的长期癌症风险，并在适当时实施基于风险的后续监测。总体而言，管理需要一种风险适应性的多学科方法，整合病理学、放射学和临床因素，以及患者症状和生活质量考量。鉴于证据有限，当前建议依赖于专家共识和一个提出的实用框架，强调了需要大规模、高质量且长期随访的研究来建立正式的临床指南。
**引言**
经皮乳腺活检，包括核心针活检（CNB）和真空辅助活检（VAB），其关键局限性在于潜在取样不足，可能遗漏恶性成分，导致良性但“恶性潜能不确定”（B3）的诊断。B3病变构成一组异质性实体，可聚类为四大类：上皮非典型性（包括非典型导管内上皮增生（AIDEP）/非典型导管增生（ADH）、小叶性肿瘤（LN；非典型小叶增生（ALH）和经典型小叶原位癌（LCIS））、平坦上皮非典型性（FEA）和顶泌非典型性）；可能隐藏非典型性或恶性的良性病变（如乳头状瘤和放射状疤痕/复合硬化性病变（RS/CSL））；异质性病变（特别是细胞性纤维上皮性病变（FELs））；以及杂项病变（包括低级别梭形细胞病变、腺肌上皮瘤、血管病变、颗粒细胞瘤等）。B3病变最常见于人群乳腺癌筛查，对恶性低估和无症状个体过度治疗的担忧驱动管理。大型回顾性和前瞻性研究已形成日益标准化的筛查路径，包括VAB、真空辅助切除（VAE）、选择性手术和监测。然而，这些路径对有症状实践的适用性仍不确定。有症状患者的管理因临床表现异质性更大、证据基础更有限以及需要在更广泛的临床（和放射学）背景下解释病理结果而固有地更复杂。其他考虑因素包括患者年龄更轻、累积终生乳腺癌风险、患者偏好以及缺乏明确的监测方案。随访影像也可能需要个体化，因为磁共振成像（MRI）或对比增强乳腺X线摄影（CEM）在特定年轻女性中可能优于常规乳腺X线摄影。
历史上，针对有非典型性的筛查发现B3病变的监测策略大多是预防性的，并基于VAB广泛应用之前产生的证据。当代影像引导的真空辅助管理已实现更具选择性和风险适应性的随访方法。Sloane项目的数据表明，在充分评估和管理后，并非所有筛查发现非典型性患者都需要年度乳腺X线摄影监测，凸显了更个性化随访策略的必要性。然而，这些发现有症状实践的适用性仍不确定。
有症状病变仅占B3诊断的20-40%，且上皮非典型性比例低于筛查人群，从而限制了可用证据基础。例如，一项大型单中心系列研究（4168例活检）报告，有症状病例中B3病变占6.5%，而筛查病例中占12.4%，且分别在30.2%和56.4%的病变中存在非典型性。因此，当前管理建议主要源自筛查队列，尽管这一区别通常未明确说明，且尚无专门针对有症状B3病变管理的国际指南。
本综述探讨了有症状情境下B3病变的诊断、临床和管理挑战，包括在结构化筛查计划之外因症状（如可触及肿块、乳头溢液、疼痛、皮肤改变）就诊或基于临床关注或感知风险接受机会性影像检查的患者。这些情境之间的关键差异总结于表1和图1。鉴于高水平证据有限，建议以基于证据的实用框架而非正式指南形式呈现。
**临床背景：筛查实践与有症状实践的比较**
人群筛查计划评估无症状个体，以最大化早期癌症检出并最小化不必要干预。大多数B3病变无症状，通过筛查以微钙化或不可触及的影像异常发现。管理重点在于获得明确诊断，同时避免过度治疗和假阴性诊断。相比之下，有症状实践涉及更广泛、更异质性的人群，常包括更年轻患者。表现包括可触及肿块、乳腺疼痛、乳头溢液或皮肤改变。筛查人群中常见的小灶性病变或孤立性微钙化，可能反而是对有症状乳腺病变女性进行机会性影像检查时的偶然发现。该组还可能包括在常规筛查之外评估的患者，如已知高危遗传突变、乳腺癌家族史或既往乳腺癌史、在同侧或对侧乳腺癌背景下接受影像检查的患者，以及在筛查间期出现症状的个体。高危和间期表现与有症状工作流程重叠但不完全相同，需单独讨论；针对极高危家族史患者的方案已存在。因此，这些非筛查情境中的诊断不确定性可能具有不同的临床含义，通常证明降低进一步检查的阈值是合理的。因此，诊断路径、随访策略和多学科管理可能与常规乳腺筛查实践中发现的病变不同。
**诊断方法**
在当前实践中，影像引导（通常为超声引导）的CNB通常是评估有症状病变的第一步诊断步骤。虽然有症状病变通常较大且更易获取，但初始取样可能不具代表性，进一步影像检查（重复超声、CEM或MRI）和重复活检（通常使用VAB）可能有助于澄清患者主诉的性质并降低低估风险。应区分诊断性取样程序（CNB、VAB）和切除技术，包括VAE和开放式手术切除（诊断性或治疗性）。CNB和VAB主要设计用于获取组织进行诊断，尽管VAB可能根据病变大小和取样范围意外实现小病变的完全切除。相比之下，VAE旨在完全切除选定的较小病变，因此兼具诊断和治疗目的。手术切除可能出于诊断或治疗原因，具体取决于临床背景。然而，VAE和诊断性手术切除均不能保证完全切除病变，尤其在病变范围不确定或多灶性时。CNB、VAB、VAE和手术切除的相对作用总结于补充表1。
在英国和许多欧洲中心，对B3病变的CNB可能随后进行VAB以额外取样，或进行VAE或手术，采用逐步方法进行切除和进一步评估。VAE是技术可行且可取时的首选微创技术。VAE在有症状实践中也有价值，但其作用可能受限于较大的病变尺寸或病变类型（如细胞性纤维上皮性病变）。在出现肿块、乳头溢液或皮肤改变的患者中，小组织学病灶（0.1-2 mm范围），通常在实践中称为“微灶性”异常（如ADH、ALH、经典型LCIS、FEA），更可能代表偶然或共存发现，或是部分采样后更高风险病变的一部分。根据病变大小、组织学发现和临床背景，有症状实践中的开放式手术可能比筛查实践更频繁。如果切除后确认恶性，患者将进入标准肿瘤学路径。若确诊良性，进一步管理应基于临床症状和体征、患者偏好、病变持续生长或进展的估计风险，以及对未来干预的潜在影响。
**多学科评估**
鉴于B3病变的复杂性和异质性，多学科团队（MDT）讨论至关重要。整合病理学发现、影像特征、患者风险因素、症状、手术和美容考虑、合并症和患者偏好，可实现个性化管理，同时平衡诊断不确定性与治疗不足或过度治疗的风险。共同决策仍是这一过程的核心。在存在可疑临床（P4/P5）或影像（BI-RADS 4/5）发现时出现B3结果，应在两种情境中引起关注，并需要以某种形式进行进一步组织取样以澄清。此外，鉴于几种B3病变诊断中公认的观察者间变异，许多实验室常规进行内部审查或在乳腺病理学家之间对诊断困难的病例进行共识讨论。当不确定性持续存在，特别是当诊断可能影响患者管理时，应考虑转诊至专科意见作为最佳实践。此类审查补充了多学科评估，可提高诊断一致性和患者护理质量。
**有症状B3病变中的诊断不确定性和升级风险**
有症状的B3病变，尤其是那些伴有临床显著异常的病变，比筛查发现的病变更可能隐藏显著病理。微灶性非典型性病变，如ADH，以及FEA、ALH和经典型LCIS，当与离散肿块相关时，通常是更复杂病变的一部分或是有症状异常附近的偶然发现。尽管一些研究报告了有症状和筛查发现B3病变相似的升级率，但已发表数据仍具异质性且主要为回顾性，在病变定义、活检技术和病例选择方面存在差异。在一项比较研究中，Elsheikh等报告有症状患者中伴非典型性B3病变的阳性预测值（PPV）更高（14%），而筛查患者为9.7%。升级风险（即后续取样/切除中发现原位或浸润性癌）因病变亚型而异（表2），这构成了风险适应性管理策略的基础。升级率随患者年龄、病变大小、肿块形成影像特征、活检方法以及影像-病理不一致而增加。与VAB相比，CNB后报告的升级率更高，可能反映了取样充分性的差异。在有症状B3病变患者中，升级风险还受临床表现和基线风险特征影响。管理决策应基于多学科评估进行个体化，而非仅依赖统一的病变算法。对于许多有症状B3病变，关于切除指征或最佳切除范围仍无明确共识。
**上皮非典型性中的长期恶性风险**
区分就诊时的升级风险（后续取样/切除时发现的同期恶性）和长期（后期进展）乳腺癌风险，对于有症状B3病变的管理至关重要。上皮非典型性是未来乳腺癌风险增加的公认标志物，可能最好被视为区域易感性的指标，而非强制性短期前驱病变，后续癌症常在多年后出现，并可能影响任一乳腺。重要的是，在现代VAB/VAE评估后，早期癌症事件并不常见，且发生率与手术切除后相仿，支持在选定一致病例中进行当代微创管理的安全性。荟萃分析和队列研究报告，非典型性组织学诊断后长期乳腺癌风险增加约四倍，5年和10年发病率因病变类型和活检技术而异。非典型性灶的数量也可能影响累积乳腺癌风险。一项回顾性单机构研究（58名35岁以下女性，组织学确诊非典型性（ADH、ALH、LCIS））报告后续乳腺癌发生率为12%，中位诊断恶性时间为90个月（范围37-231）。发生恶性的患者包括6例浸润性癌和2例DCIS。作者结论认为，鉴于后续乳腺癌风险高，年轻女性应密切随访。一项大型研究（530名患者）探讨了年龄（<50岁、50-70岁和>70岁）对非典型性病变长期结局的影响。ADH的发生率随年龄稳步增加，而小叶性肿瘤则不然。老年与同期恶性风险显著增加相关，但与后续癌症的长期风险增加无关。最近一项系统综述（12项研究，n=6252例非典型性）得出结论，当前可用的风险评估模型，包括Gail和Tyrer-Cuzick模型，在上皮非典型性患者的风险预测中显示出较差的测试一致性。虽然较新的方法已改进校准，但仍需进一步细化和验证。
**有症状实践中的管理原则**
基于当前证据，有症状B3病变的管理大致与筛查发现病变相似，但应根据临床表现进行调整，对于影像-病理不一致、肿块形成病变或持续症状，应降低干预阈值。VAE是许多B3病变（包括无上皮非典型性病变和选定非典型性病变）进一步取样和病变评估的首选方法。如果VAE技术不可行（如非常表浅的病变或靠近乳头的病变）或患者偏好，可进行手术切除。在存在影像-病理不一致（如可触及肿块无法用CNB/VAB结果解释）以及评估某些CNB诊断的特定B3病变时，也推荐手术切除（图2）。纯上皮非典型性（如AIDEP/ADH、LN、FEA）可根据英国和国际B3管理指南（Shaaban等2025年总结）通过VAE或手术切除进行管理。
对于有症状实践中占年轻患者B3病变显著比例的细胞性纤维上皮性病变（FELs），推荐手术切除以进行明确诊断。近期指南认为，当CNB上B3细胞性FEL的鉴别诊断介于细胞性纤维腺瘤和良性叶状肿瘤（PT）之间时，摘除术是合适的治疗。然而，若怀疑交界性或恶性PT，则推荐手术切除并确保切缘阴性。值得注意的是，越来越多的研究报告了未升级至良性PT以上的小细胞性纤维上皮性病变经VAE治疗后的良好结局。
在有症状实践中，放射状疤痕（≤1 cm）和复合硬化性病变（>1 cm）通常与临床或影像异常相关。较大病变可能表现为可触及肿块，而较小病变常为偶然发现，并非直接症状原因。充分取样至关重要，因为较大病变（如>2 cm）可能在CNB上无上皮非典型性，但仍可能隐藏未取样的恶性。因此，根据病变大小、范围和技术考虑，推荐进一步通过VAE或手术切除进行评估。当有症状目标病变通过VAE或手术完全切除，且影像-病理一致时，通常无需常规的病变特异性短期影像随访。若症状复发，则适合临床复查。若一致的低风险B3病变仍原位存在（如无非典型性的小RS/CSL），患者可被安抚并出院，或经MDT讨论后考虑有限的间隔影像监测。该方法也适用于CNB诊断为无非典型性乳头状瘤的患者。对于伴上皮非典型性（AIDEP/ADH或LN）的乳头状瘤，手术切除是首选评估方法。伴FEA的乳头状瘤的诊断和管理仍不确定。
筛查发现的黏液囊肿样病变（MLLs）无非典型性通常携带低恶性风险。在此背景下，影像发现常为非特异性和可变；最常见表现是乳腺X线摄影上的偶然粗大异质性钙化。偶尔可检测到不对称或肿块，伴或不伴钙化，此类病变在切除时升级为恶性的比率更高。当有症状MLLs表现为肿块性病变时，CNB上无非典型性可能反映取样局限性，应考虑VAE或手术切除以排除黏液癌。
梭形细胞病变的管理取决于具体病理诊断，因为它们代表一组异质性实体。在应用一系列免疫组化标志物排除纤维瘤病样化生性乳腺癌后，应个体化处理病变，强调诊断确定性而非常规切除。乳腺硬纤维瘤病是一种罕见的良性病变，通常表现为局部浸润性有症状肿块，临床和影像学上可高度模仿恶性。硬纤维瘤的管理已从初次手术切除转向优先观察的风险适应性方法。现代共识指南，包括美国国家综合癌症网络（NCCN）和欧洲硬纤维瘤工作组，推荐对稳定疾病进行初始观察，并保留手术用于难治性或快速进展病例。这一演变承认了手术切除相关的高复发率以及自发稳定的可能性。因此，一旦通过CNB（结合典型组织学、β-连环蛋白染色和分子分析（CTNNB1或APC基因突变，如可行））确信诊断纤维瘤病，并排除恶性，应通过专科软组织MDT进行个体化管理，平衡症状、病变行为/进展和患者偏好。
腺肌上皮瘤（AME）在CNB上可能难以诊断，但即使在此有限取样下诊断，也应手术切除以确认诊断并排除更严重病理，后者罕见情况下可能表现为腺体或肌上皮细胞成分中的非典型性或恶性特征。由于AME（包括经典型）与复发风险增加相关，手术切除应力求达到切缘阴性。
杂项B3病变，如肌纤维母细胞瘤、结节性筋膜炎和颗粒细胞瘤，可能表现为肿块性病变并模仿恶性，但很少与上皮非典型性相关，且转移潜能可忽略。虽然许多乳腺科室仍将手术切除视为最佳管理（考虑患者偏好），但当通过CNB结合适当辅助检查确信诊断，且影像和病理结果一致时，可能并非总是必要。相比之下，孤立性纤维性肿瘤是一种具有内在生物学风险的真正肿瘤，需要完全手术切除以降低复发或转移风险。假血管瘤性间质增生（PASH）通常归类为良性病变（B2）。然而，细胞性PASH在CNB上可能表现为细胞性梭形细胞增生，导致B3分类。若确信诊断细胞性PASH，且影像-病理一致，则通常无需手术切除。
当CNB上存在多种B3成分共存时，例如AIDEP/ADH伴FEA或LN，或FELs伴LCIS，已发表系列表明升级风险及相应管理由最具侵袭性的成分决定（表2）。决策应纳入有管理的多学科路径，确保三重评估并考虑任何不一致。
**有症状实践中的随访策略**
对于无上皮非典型性的B3病变患者，无论病变是筛查发现还是有症状，只要完成充分诊断评估或切除且实现影像-病理一致，通常无需常规的病变特异性监测。相反，在管理伴上皮非典型性的B3病变后，影像随访的作用仍存在争议。这反映了两个不同的临床考虑：残留或未取样的非典型性疾病的短期风险，以及底层非典型性病变相关的后续乳腺癌长期风险增加。历史上，VAB或VAE后强制进行常规监测，因为无法总是保证完全切除伴上皮非典型性的病变，留下隐匿性恶性的风险。相反，当手术完全切除达到切缘阴性且影像-病理一致时，监测的理由从检测局部残留疾病转向管理患者未来乳腺癌的升高背景风险，该风险可能发生在任一乳腺。
鉴于与非典型性病变相关的乳腺癌风险增加持续多年，仅限于特定短期期间的监测可能无法充分解决这一长期风险。然而，最佳随访持续时间、频率和方式仍不确定，国际指南之间存在显著差异。2018年，英国国家卫生服务乳腺癌筛查计划（NHSBSP）对某些非典型性病变诊断后实施强制性年度乳腺X线摄影监测5年，以收集前瞻性结局数据。相比之下，其他国际框架采取更谨慎的方法。欧洲指南推荐监测，但未指定频率或持续时间；第三次国际共识未就随访建议达成投票。美国乳腺外科医师学会（ASBrS）建议在管理后6、12和24个月进行影像监测，而NCCN倡导风险适应性策略，包括年度乳腺X线摄影（如可行，使用数字乳腺断层合成）以及对于估计终生乳腺癌风险≥20%的女性补充乳腺MRI。确诊ADH、LN或混合性非典型性的患者最好纳入已建立的高危管理路径，包括正式风险评估、讨论风险降低策略（包括化学预防）和风险适应性影像监测。因此，各机构之间的随访实践差异很大。一些中心在完全切除后将患者返回到常规人群筛查，而其他中心则倡导加强乳腺X线摄影监测，尤其对于年轻女性或有额外风险因素者。
因此，需要进一步证据来确定随访策略应主要依据病变切除的充分性和完整性，还是依据与非典型性乳腺病变相关的底层生物学风险。Sloane筛查发现非典型性审计的近期数据显示，第1年和第3年的癌症风险较低，与普通人群相当，证实VAE路径是安全的，且恶性低估可忽略。基于这些发现，NHSBSP最新更新取消了筛查发现非典型性常规年度乳腺X线摄影随访的要求，将这些患者直接返回标准三年期筛查池。
至关重要的是，几乎没有证据涉及有症状情境中诊断的非典型性的随访策略。虽然许多单位凭经验将这些患者与筛查发现病变患者类似管理，但有症状队列通常包括更年轻、乳腺组织致密的女性，这降低了常规乳腺X线摄影的阴性预测值。虽然补充超声或MRI通常逐例使用，但针对低于筛查年龄的患者的监测方法尚未标准化。对于接近筛查年龄的女性，谨慎的做法是计划过渡到国家筛查计划；然而，针对更年轻女性的管理方案仍具挑战性。鉴于这些证据空白，许多中心目前对在有症状实践中诊断为乳腺上皮非典型性的患者采用标准年度影像随访，同时积累进一步数据。为解决此问题，国家乳腺病理协调委员会与乳腺外科协会（ABS）合作，正在建立一项多中心回顾性英国审计，评估50岁以下有症状非典型性患者的升级率和长期结局。该倡议的数据将对建立循证建议和完善该代表性不足队列的监测技术及策略至关重要。
**有症状B3管理中的先进影像（MRI和CEM）**
虽然MRI和CEM在评估致密乳腺中的病变范围方面更优，但它们在症状性B3病变中的具体作用需要细致的方法。当存在显著影像-病理不一致或需要排除可能改变手术计划的隐匿性多中心病变时，应考虑在有症状B3诊断后主动使用MRI或CEM。然而，当前证据对于“阴性”MRI能否安全地避免手术切除仍有限；阴性扫描不一定排除与原B3灶相关的升级风险。在此背景下，CEM正作为MRI的实用、经济有效的替代方案出现，提供可能相当的敏感性以识别相关恶性。功能性影像在B3病变中的作用仍在评估中，所有病例应在MDT环境中讨论。
**当前证据的局限性**
指导有症状实践中B3病变管理的证据有限。有上皮非典型性的B3病变在有症状实践中不常见，数据主要来自回顾性研究，样本量小、定义各异、活检技术不同且存在选择偏倚。大多数可用数据来自筛查队列，许多研究主要报告升级率，而非提供有力证据来指导监测和管理策略。另一个局限性涉及几种B3实体组织病理学诊断中公认的观察者间变异。研究表明，对交界性病变如FEA、LN（特别是ALH）和FELs的评估存在显著观察者间变异，这些病变在CNB上可能被低估或漏诊。此类变异可能影响报告的升级率，并使研究间比较复杂化。虽然基于可用证据和专家共识的指导（如本综述所述）在此背景下仍有价值，但建议必然随着新数据出现而修订。尽管大多数已发表数据来自英国和欧洲实践，但这些实体普遍被认为是高危病变，基本管理原则在医疗系统间仍广泛适用。
**未来方向**
未来研究的优先事项包括：多中心收集有症状患者的B3病变数据；在此背景下开展前瞻性、理想情况下随机的研究；以及病理报告的标准化，理想情况下进行中心化病理审查。从生物学角度看，对乳腺癌发生机制理解的改进可能通过更准确评估恶性转化风险和识别早期拦截策略的机会，来增强B3病变（无论有症状还是筛查发现）的管理。放射学中的人工智能算法未来可能完善诊断标准，并改善可疑病变的靶向。可靠生物标志物的识别和验证，以及新兴基因组风险评估方法（如MyPEBS等倡议中使用的基于单核苷酸多态性（SNP）的风险分析），可能进一步细化个性化风险分层，并指导量身定制的监测或干预策略。因此，制定专门针对有症状B3病变管理和随访的循证指南仍然是紧迫优先事项。鉴于此，鉴于认识到某些病变存在过度治疗，去升级手术的趋势日益增加。
**结论**
有症状实践中B3病变的管理仍具挑战性。鉴于直接证据有限，当前管理仍高度个体化、基于MDT，并与筛查发现病变的指南保持一致。需要改进整合病理学、放射学和临床发现以及患者偏好的量身定制、风险适应性方法。虽然VAE和监测适用于许多患者，但对于选定的有症状B3病变，仍建议手术切除。需要开展前瞻性研究和正式共识练习，以建立结构化建议并标准化伴上皮非典型性的有症状病变的循证随访。
