《Current Heart Failure Reports》：Urinary Biomarkers for the Risk Assessment and Management of Heart Failure: Pearls and Pitfalls
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综述目的：研究人员回顾了心力衰竭（HF）患者中尿液生物标志物的潜在应用和陷阱。近期发现：白蛋白尿可能提示肾损伤，并指导HF中药物的优先级；尿钠在指导利尿剂管理中具有实用性；已评估了几种实验性尿液生物标志物，其中资料最可靠的是中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（N
综述目的：研究人员回顾了心力衰竭（HF）患者中尿液生物标志物的潜在应用和陷阱。近期发现：白蛋白尿可能提示肾损伤，并指导HF中药物的优先级；尿钠在指导利尿剂管理中具有实用性；已评估了几种实验性尿液生物标志物，其中资料最可靠的是中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、肾损伤分子1（KIM-1）、胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7）与金属蛋白酶组织抑制剂-2（TIMP2）联合、血管紧张素原（AGT）和N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG），但均未在评估肾损伤风险方面显示出优于血清肌酐（sCr）的诊断价值；部分标志物可能在识别不良临床结局风险方面具有潜在用途。总结：尽管尿白蛋白和尿钠在HF中具有预后和诊断价值，但其他尿液生物标志物当前的作用尚不明确，尤其在预测肾功能恶化方面；其中一些标志物可能为HF中的肾损伤提供机制性见解。
**引言**
心力衰竭（HF）中肾功能恶化（WKF）频繁发生，并可能导致进行性肾脏疾病、HF住院和死亡等长期不良后果。因此，大量研究致力于发现可预测WKF的生物标志物。尿液生物标志物因其直接反映肾脏内损伤，而血液标志物可能更多反映全身过程，故特别具有吸引力。尽管文献中描述了多种肾损伤的尿液生物标志物，但除预后评估外，其是否具有可操作的临床实用性仍是不足之处。例如，许多标志物（本综述将涵盖其中最相关的）被声称可预测WKF，通常定义为急性HF住院期间血清肌酐（sCr）较基线升高≥0.3 mg/dl，但尚无研究将发现扩展至实际预防WKF发生。本综述首先讨论当前临床实践中可用于HF且具有直接价值的尿液生物标志物，包括其使用原理、应用和潜在陷阱；随后回顾可能在未来更广泛应用的HF肾损伤实验性尿液生物标志物。
**临床上可用的HF肾功能和损伤尿液生物标志物**
**白蛋白尿**
正常情况下，少量血浆白蛋白经肾小球滤过，几乎全部在近端肾小管被重吸收。白蛋白尿通常提示肾小球损伤，可能由血管内皮和氧化损伤介导，糖尿病中则与晚期糖基化终末产物损伤相关。白蛋白尿可作为肾小球损伤的早期标志物，用于尚未出现显著肾功能丧失的患者。通过随机尿样计算尿白蛋白与肌酐比值（UACR）可近似估算24小时尿白蛋白排泄量。UACR <30 mg/g表示正常至轻度升高；30–300 mg/g表示中度白蛋白尿；>300 mg/g表示重度白蛋白尿。UACR分母中的尿肌酐可能受膳食蛋白摄入和肌肉质量等因素影响。因此，在伴有肌肉减少症的HF患者中，尿肌酐排泄可能降低，导致UACR升高而实际白蛋白排泄率不变；此时可进行24小时尿收集以定量白蛋白排泄。尽管白蛋白尿在急性情况中常见，但缺乏具体使用指导。在慢性HF中，白蛋白尿与不良结局相关，包括HF住院和死亡风险增加，即使调整糖尿病、高血压和估算肾小球滤过率（eGFR）等混杂因素后仍显著。在急性HF中，白蛋白尿与NT-proBNP水平升高相关，并独立预测死亡、HF再住院和高级HF治疗需求。管理方面，改善全球肾脏病预后（KDIGO）指南建议在HF患者中评估白蛋白尿，但心脏病学指南缺乏相应指导。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、盐皮质激素受体拮抗剂和胰高血糖素样肽-1受体激动剂均可降低白蛋白尿；而血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）可能导致白蛋白尿增加，但停药后逆转，且不随时间恶化或与不良肾脏或心血管结局相关。临床实用性上，白蛋白尿可用于预后评估和指导HF药物决策，建议对所有HF患者获取基线UACR。
**尿钠**
钠经肾小球自由滤过，大部分在肾单位内重吸收，其中约三分之二在近端肾小管，25–30%在髓袢，5–10%在远端小管，2–3%在集合管。尿钠排泄主要受有效循环容量驱动，并受膳食钠、钾摄入和神经激素因素影响。低点尿钠（通常定义为<50–70 mmol/L）与急性HF中死亡、HF住院、高级HF治疗需求和住院时间延长相关。利尿剂给药后点尿钠<50–60 mmol/L提示利尿剂反应性降低。尿钠排泄可指导急性HF管理，PUSH-AHF和ENACT-HF等研究采用基于尿钠的方案指导利尿剂治疗，虽未显示全因死亡或HF再入院差异，但治疗组利尿效果更有效，ENACT-HF中治疗组住院时间缩短约1天。两项研究中，WKF（定义为sCr较基线翻倍）均不常见且组间无差异。尽管尚待更多研究，使用点尿钠指导袢利尿剂剂量升级，尤其在利尿剂抵抗风险患者中，似乎合理；但尿钠受膳食钠摄入影响。
**尿素氮**
尿素经肾小球自由滤过，在近端小管浓度增加。无利尿剂时，钠重吸收增加可导致部分尿素在近端小管重吸收。髓袢中，尿素浓度进一步升高，抗利尿激素（HF中常升高）可增加髓质集合管对尿素的通透性。尿素氮排泄分数（FEurea）与HF住院和死亡相关，但未与更稳健的预后标志物（如NT-proBNP）比较。FEurea在临床上用于判断HF患者肾损伤病因，但受袢利尿剂影响，且不优于其他标志物。一项297例急性HF患者研究显示，FEurea确实受袢利尿剂影响，可能作为利尿剂反应性指标。但FEurea测量并无实用价值，因其非可靠肾损伤标志物，且对临床管理改变有限。
**HF肾损伤的实验性尿液生物标志物**
以下标志物目前在临床实践中尚不常规可用，限制了其临床实用性，但若干标志物在心脏-肾脏相互作用方面提供了预后和机制性见解。
**中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）**
NGAL是一种25-kDa蛋白，在中性粒细胞和肾脏上皮组织中表达，参与炎症、铁调节和免疫，尤其在肾损伤时上调。在非HF人群中，NGAL在sCr升高前即增加，提示其预测WKF的潜力，但在HF中价值尚不明确。一项399例急性HF患者研究发现，WKF（sCr升高≥0.3 mg/dl）患者入院时和12–24小时NGAL水平更高；但AKINESIS研究显示，927例急性HF中，尿NGAL在预测WKF（sCr升高≥0.3 mg/dl或≥50%）方面不优于sCr，且劣于血清NGAL。中国507例AHF患者研究也显示NGAL不优于临床参数。CARRESS-HF分析发现，NGAL等肾小管损伤标志物与入院时WKF无关，且NGAL升高与血液浓缩和eGFR改善相关。ROSE-AHF研究中，NGAL在任何时间点均与WKF无关。其他研究显示NGAL与尿钠排泄受损、死亡和HF住院相关，但受样本量和混杂因素限制。AKINESIS和ROSE-AHF均未发现NGAL与尿钠排泄相关。总体而言，NGAL在HF中的研究结果不一致，且未优于sCr，当前无明确测量价值。
**肾损伤分子1（KIM-1）**
KIM-1是近端肾小管细胞顶端的跨膜受体，参与凋亡细胞识别和溶酶体转运，近端小管损伤时上调。KIM-1不仅是既定肾损伤标志物，还与HF风险增加相关。在HF患者中，尿KIM-1水平随HF严重程度增加。在WKF预测方面，ROSE-AHF和CARRESS-HF均未发现KIM-1与WKF相关，AKINESIS也未发现其与复合终点（WKF、肾脏替代治疗或死亡）相关。在慢性HF中，一项2011例门诊患者研究显示KIM-1独立预测WKF（sCr升高≥0.3 mg/dl或≥25%），且即使无WKF，高KIM-1也与死亡和HF住院复合终点相关。250例HFrEF患者中，KIM-1持续升高与心脏死亡、高级HF治疗或HF住院复合终点风险增加相关。急性HF中，AKINESIS等研究显示基线KIM-1升高与死亡或HF住院风险增加相关，但ROSE-AHF事后分析未发现基线关联，反而72小时KIM-1升高与死亡风险降低相关。KIM-1可能反映利尿剂反应性，AKINESIS中高KIM-1与利尿剂后尿钠排泄减少相关，提示肾小管功能障碍影响利尿剂反应性。干预研究中，停用袢利尿剂后KIM-1升高，重新使用后下降，提示充血影响肾小管健康。管理方面，SGLT2i治疗可能降低KIM-1水平，如达格列净治疗6周后UACR降低且KIM-1下降23%。临床实用性上，KIM-1可能提供利尿剂反应性和SGLT2i益处的机制性见解，但在急性HF中并非稳健的WKF标志物。
**胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7）和组织金属蛋白酶抑制剂-2（TIMP2）**
IGFBP7和TIMP2在肾损伤时诱导细胞周期停滞和衰老，允许细胞修复或凋亡。在HF小鼠模型中，IGFBP7由衰竭心肌细胞分泌；TIMP2抑制与心脏肥大和修复机制受损相关。在重症患者中，IGFBP7*TIMP2预测sCr在12小时内翻倍的效果优于其他尿液标志物。在AKINESIS中，IGFBP7*TIMP2与急性HF中死亡或HF住院复合终点风险增加相关，但未预测WKF。一项125例急性HF前瞻性研究显示，高IGFBP7*TIMP2与72小时sCr升高≥0.5 mg/dl相关，但其他研究未充分调整混杂因素。IGFBP7*TIMP2与利尿剂反应性相关，AKINESIS中高值提示低尿钠排泄，125例研究中与72小时累计利尿效率降低相关。SGLT2i影响IGFBP7*TIMP2水平，达格列净和恩格列净研究中，治疗组7天IGFBP7*TIMP2下降，但28天无显著差异。EMPEROR-Reduced和EMPEROR-Preserved分析显示，恩格列净治疗12周降低IGFBP7，但1年不持续；基线IGFBP7最高三分位与死亡或HF住院风险增加2倍相关，且eGFR持续下降风险增加5倍。临床实用性上，IGFBP7*TIMP2与利尿剂反应性相关，可能揭示SGLT2i机制益处，但在HF中预测WKF无明确作用。
**血管紧张素原（AGT）**
全身RAAS激活在HF和心肾生理中至关重要，尿液AGT反映肾内RAAS激活。AGT在近端小管分泌，静脉充血时可能被肾素作用。急性HF中，AGT随充血症状和NT-proBNP改善而下降。在WKF预测中，AGT可能优于其他标志物。一项732例急性HF前瞻性研究显示，29%入院时即有WKF，AGT最高三分位患者WKF进行性恶化风险增加10.8倍，且优于NGAL和KIM-1。另一项271例研究显示，高AGT入院时与持续WKF（而非无或暂时性WKF）风险增加相关，但AKINESIS事后分析显示AGT与已有WKF患者的肾功能恶化无关。在预后方面，急性HF伴WKF患者中，高AGT与死亡、HF住院和WKF进展至CKD风险增加相关；高基线AGT与6个月内eGFR下降≥50%或ESKD风险增加相关。慢性HF中AGT预后价值数据缺乏。在利尿剂反应性方面，56例稳定慢性HF患者中AGT与利尿剂反应性无关，且与尿钠排泄无关。AGT水平可能受RAAS抑制剂、SGLT2i或心率变化影响，但机制研究不足。临床实用性上，AGT与WKF和CKD发生关联较其他标志物更稳健，但不反映利尿剂反应性，可用于风险分层并考虑早期转诊肾脏科，但药物影响解释需谨慎。
**N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）**
NAG是近端肾小管溶酶体酶，因分子量大，尿中分泌提示近端小管损伤。一项87例急性HF小样本研究显示，NAG不预测WKF（sCr升高≥0.3 mg/dl）。慢性HF伴CKD患者中，NAG与CKD进展（eGFR下降15 ml/min/1.73m2或≥25%）相关，但无CKD者不相关。慢性HF中，高基线NAG与全因死亡和HF住院风险增加相关（随访2.7–8.7年）。263例患者随访2.2年，基线及上升NAG与HF住院、死亡或高级HF治疗复合终点风险增加相关。急性HF中，入院时高NAG与死亡、HF住院和临床恶化风险增加相关。利尿剂反应性方面，40例急性HF患者中NAG与利尿剂反应性无关联，ROSE-AHF中高基线NAG与基线24小时尿钠降低相关，但不影响利尿剂反应性。类似KIM-1，30例慢性HF患者中停用袢利尿剂后NAG升高，重新使用后恢复。SGLT2i对NAG影响不明，988例糖尿病患者中，托格列净治疗24周后，UACR≥300 mg/g者NAG下降，但30–299 mg/g者无变化。临床实用性上，NAG在急慢性HF中具有预后价值，但肾脏结局预测较弱，且无明确使用价值。
**尿蛋白质组学面板**
高通量蛋白质组学是识别HF中疾病风险新标志物的新兴方法，虽有多项研究评估尿蛋白质组学在HF中的价值，但未发现共同蛋白。
**结论**
简单的尿白蛋白和尿钠测量在HF患者中具有最稳定的预后和诊断价值。研究用尿液生物标志物可能提供肾损伤信息，但均未优于sCr，且不适用于日常临床实践。未来研究可利用这些标志物理解HF中肾损伤机制并预测药物反应。
