《La radiologia medica》：CT radiomics machine learning for predicting treatment response in unresectable stage III-IV NSCLC: insights from dual chemo-immunotherapy and immunotherapy cohorts
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摘要目的本研究的目的是基于基线对比增强CT扫描提取的影像组学特征，开发机器学习模型，用于预测两个不同治疗方案（一线化疗免疫治疗或单独免疫治疗）的III-IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的早期治疗反应。方法在这项回顾性双中心研究中，研究人员回顾性收集了两个经
摘要目的本研究的目的是基于基线对比增强CT扫描提取的影像组学特征，开发机器学习模型，用于预测两个不同治疗方案（一线化疗免疫治疗或单独免疫治疗）的III-IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的早期治疗反应。方法在这项回顾性双中心研究中，研究人员回顾性收集了两个经确诊为晚期NSCLC（III-IV期）的患者队列。在中心1，经排除标准筛选后，90例合格患者（52例接受化疗免疫治疗[CHT/IT]，38例接受免疫治疗[IT]）被纳入模型开发和内部验证。来自中心2的独立外部队列包括40例额外患者，其中20例接受CHT/IT，20例接受IT，用于外部验证。研究人员使用Trace4Research?平台从分割的肿瘤体积中提取影像组学特征，并训练和比较了多种机器学习模型，包括随机森林、支持向量机、K近邻、多层感知器和逻辑回归。结果在CHT/IT队列中，去除异常值后保留了7个影像组学特征。在测试的模型中，支持向量机（SVM）分类器表现最佳，ROC-AUC为0.90（95% CI: 0.82–0.97），准确性为82%，敏感性为82%，特异性为83%，阳性预测值为67%，阴性预测值为94%（p<0.005）。在IT队列中，保留了29个影像组学特征，SVM再次取得最佳性能，ROC-AUC为0.84（95% CI: 0.73–0.95），准确性为77%，敏感性为82%，特异性为70%，阳性预测值为80%，阴性预测值为83%（p<0.05）。外部验证支持了两个模型的稳健性和泛化能力。结论基于CT影像组学特征的机器学习模型可能能够准确、无创地早期预测接受化疗免疫治疗或单独免疫治疗的晚期NSCLC患者的治疗反应，支持影像组学作为一种影像生物标志物在治疗分层和个体化治疗计划中的潜在作用。
非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的85%以上，是全球癌症相关死亡的主要原因之一。由于多数患者确诊时已处于晚期，预后通常较差，治疗选择有限。对于无驱动基因突变的不可切除晚期NSCLC，一线治疗主要依据PD-L1（程序性死亡配体1）表达水平：PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥50%的患者通常接受单药免疫治疗，而PD-L1<50%的患者则接受化疗联合免疫治疗。尽管PD-1/PD-L1抑制剂显著改善了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），但早期评估治疗反应仍面临挑战，且对优化治疗策略和改善患者管理至关重要。对比增强计算机断层扫描（CT）是分期和疗效评估的标准影像学手段，但传统CT评估主要基于形态学标准，可能无法充分捕捉与治疗结局相关的细微影像特征。影像组学作为一种新兴方法，通过从常规医学图像中提取高维特征对肿瘤进行定量表征，可能提供非侵入性手段描述肿瘤异质性和微环境特征。已有研究报道了影像组学特征在包括NSCLC在内的多种恶性肿瘤中的预后和预测价值。然而，不同全身治疗（如细胞毒性化疗主要作用于快速增殖的肿瘤细胞，诱导坏死和更均匀的组织变化；而免疫治疗通过调节肿瘤-免疫微环境，可能与免疫浸润、基质重塑和炎症反应相关的更异质性模式相关）可能产生不同的生物学效应，这些差异可能反映在基线对比增强CT图像的影像组学特征上。因此，研究人员开展此项研究，旨在开发并外部验证基于基线对比增强CT扫描影像组学特征的机器学习模型，用于早期预测接受一线化疗免疫治疗或单独免疫治疗的不可切除III-IV期NSCLC患者的治疗反应。该研究论文发表在《La radiologia medica》。
为开展研究，研究人员采用的关键技术方法包括：一是回顾性双中心研究设计，样本队列来源于意大利罗马的两个独立中心（中心1：Policlinico Umberto I医院；中心2：Sandro Pertini医院）。中心1纳入90例患者（52例接受化疗免疫治疗，38例接受免疫治疗）用于模型开发和内部验证；中心2纳入40例外部验证患者（每组20例）。二是采用Trace4Research?平台进行影像组学分析，包括手动分割肿瘤体积（VOI）、基于ComBat的跨扫描仪特征协调、IBSI标准影像组学特征提取（包括形状、一阶强度、纹理特征以及来自预训练ResNet50网络的2048个深度特征）。三是特征选择与建模：通过稳定性评估（ICC<0.75排除）、低方差和低互信息筛选、遗传算法优化，并采用Mahalanobis距离检测异常值；之后使用五种机器学习分类器（随机森林、支持向量机[SVM]、K近邻、多层感知器、逻辑回归）进行训练，采用嵌套十折交叉验证、ADASYN过采样和PCA降维。四是模型性能评估：使用ROC-AUC、准确性、敏感性、特异性、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）和F1分数，并通过Brier分数和校准图评估概率校准。
研究结果部分如下：
**Clinical variables and response to therapy**：多变量逻辑回归分析显示，活跃吸烟与治疗反应独立正相关（OR 1.76, 95% CI 1.27–9.37, p=0.015），而高乳酸脱氢酶（LDH）水平（OR 0.11, 95% CI 0.07–0.58, p=0.003）和高癌胚抗原（CEA）水平（OR 0.15, 95% CI 0.09–0.81, p=0.019）与无反应显著相关。腺癌组织学、合并症和PD-L1表达未达到统计学显著性。
**Radiomic-based machine learning modeling of therapy response**：从分割的肿瘤体积中提取了3738个IBSI标准影像组学和深度学习特征。在化疗免疫治疗队列（Group A，37例应答者，15例无应答者）中，去除异常值后保留7个特征，支持向量机（SVM）表现最佳，ROC-AUC为0.90（95% CI 0.82–0.97），准确性82%，敏感性82%，特异性83%，PPV 67%，NPV 94%（p<0.005）。在免疫治疗队列（Group B，22例应答者，16例无应答者）中，保留29个特征，SVM同样最佳，ROC-AUC为0.84（95% CI 0.73–0.95），准确性77%，敏感性82%，特异性70%，PPV 80%，NPV 83%（p<0.05）。模型校准通过Brier分数和校准图评估，显示良好概率准确性。外部验证显示两组模型的ROC-AUC分别为0.78（Group A）和0.70（Group B），支持中等判别性能。Bootstrap分析确认了内部判别性能的稳定性。
讨论部分总结：本研究开发的CT影像组学机器学习模型在预测晚期NSCLC患者治疗反应方面表现出色。在两组队列中，SVM分类器均取得最高预测性能，在化疗免疫治疗队列中具有高阴性预测值（94%），有助于识别不太可能从治疗中获益的患者。两个队列中选定的预测特征基本不重叠，提示不同治疗背景下的影像模式差异，但需进一步结合病理、分子或免疫微环境标志物验证。多变量分析识别的临床预测因子（吸烟、LDH、CEA）与影像组学特征无显著关联，表明影像组学可能捕获了常规临床变量未涵盖的信息。研究局限性包括回顾性设计、样本量较小、深度学习特征可解释性有限，以及外部验证每组仅20例患者。研究结论：基于影像组学的机器学习模型可能代表一种有前景的非侵入性工具，用于早期预测接受化疗免疫治疗或单独免疫治疗的晚期NSCLC患者的治疗反应，尽管当前研究基于相对较小的队列，但模型在内部和外部验证中均显示出令人鼓舞的性能。需要进一步的多中心研究来确认这些发现，并阐明影像组学在整合临床决策框架中的附加价值。
