《Diabetes Therapy》：Type 2 Diabetes Mellitus and Chronic Venous Disease of the Lower Extremities: A Narrative Review
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慢性静脉疾病（CVD）是一种高度流行但常被低估的疾病，影响高达60%的一般人群。在糖尿病患者中，CVD的负担似乎更高，临床表现更严重，提示这两种疾病之间存在共同的病理生理机制。这篇叙述性综述探讨了糖尿病（DM）与CVD之间的关系，重点关注潜在机制、临床意义和管
慢性静脉疾病（CVD）是一种高度流行但常被低估的疾病，影响高达60%的一般人群。在糖尿病患者中，CVD的负担似乎更高，临床表现更严重，提示这两种疾病之间存在共同的病理生理机制。这篇叙述性综述探讨了糖尿病（DM）与CVD之间的关系，重点关注潜在机制、临床意义和管理策略。研究人员进行了全面的文献综述，整合了来自临床研究、机制研究和当前指南的证据。流行病学数据表明，与一般人群相比，CVD患者中更常观察到糖尿病（17.8%对8.6%；P<0.0001）。糖尿病通过多种相互关联的机制促进CVD的发生和发展，包括内皮功能障碍、慢性炎症、氧化应激和微血管病变，导致结构和功能改变，如瓣膜功能不全、静脉反流和持续性静脉高压，晚期在毛细血管水平可能超过60 mmHg。糖尿病患者更易出现晚期表现，包括水肿、皮肤改变和静脉性溃疡。微血管病变和免疫功能障碍导致的伤口愈合受损增加了感染和溃疡慢性化的风险。此外，外周动脉疾病（PAD）的并存进一步使诊断和管理复杂化，常导致混合病因性溃疡。慢性静脉疾病和糖尿病共享重叠的危险因素和病理生理通路，促进疾病进展和临床复杂性。早期识别、准确诊断和多学科管理方法对于改善结局至关重要。针对性策略，包括血糖控制、加压治疗、生活方式调整和适当的药物干预，可能有助于减少并发症并改善这一高风险人群的生活质量。
引言
糖尿病（DM）已成为一个公共卫生问题，发病率高，影响患者生活质量并缩短预期寿命。预计到2045年全球糖尿病患者将达7亿。近年来，心血管结局受到重视，但慢性静脉疾病（CVD）常被忽视。CVD是描述静脉系统长期形态和功能异常的术语，慢性静脉功能不全（CVI）对应CEAP分级C3-C6，表现为持续性静脉高压导致水肿、皮肤改变和静脉性溃疡。静脉高压指步行时静脉压持续升高，超过正常生理水平，导致毛细血管渗漏和组织水肿。CVD的病因包括静脉反流、阻塞或两者兼有，涉及瓣膜功能不全、血流动力学因素、静脉高压和血管壁炎症。DM与CVD的共病率高，提示二者可能存在协同病理机制。本综述旨在探讨DM与CVD之间的关联，提高对糖尿病患者中CVD的认识，以便早期诊断和治疗。
糖尿病与慢性静脉疾病的病理生理贡献因素
DM常伴有肥胖、血脂异常和高血压等合并症，并存在促血栓状态。CVD在一般人群中的患病率为10%-20%，其致病因素（如久坐、超重和肥胖）与DM共通。目前尚缺乏明确的因果关系证据，但一些研究表明DM与CVD的关联更强，可能由于静脉系统的结构和功能改变，包括微循环变化、瓣膜功能不全、静脉反流以及促炎和促血栓状态。糖尿病患者更易出现静脉性溃疡等严重形式，并可能因外周动脉疾病（PAD）共存而形成混合性溃疡。一项横断面研究显示，CVD患者中DM的患病率为17.8%，显著高于一般人群的8.6%（P<0.0001）。尽管病理生理关系需进一步研究，但DM与CVD的关联频繁，早期和积极的预防措施可能改善预后。
毛细血管损伤如何加重糖尿病患者的下肢慢性静脉疾病
循环概念对于理解静脉系统病理生理至关重要。糖尿病患者毛细血管损伤导致静脉负荷增加。尽管缺乏直接因果关系证据，但DM与慢性炎症和静脉壁组织病理学改变相关，可能促进CVD进展。溃疡形成源于毛细血管水平的持续高压（>60 mmHg），但糖尿病患者因微血管病变（毛细血管损伤）导致溃疡愈合受损。微血管病变取决于血糖控制，高血糖引起毛细血管内皮损伤、内皮下水肿和血栓形成，长期高血糖降低毛细血管储备。这导致毛细血管静脉血流增加，诱发静脉高压和水肿。在CVD患者中，静脉毛细血管血流增加加剧静脉高压，导致水肿和皮肤损伤。
静脉大血管病变
核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路激活，黏附分子（ICAM-1和VCAM-1）上调，促炎细胞因子（TNF-α和IL-6）表达增加，导致静脉壁重塑和微循环功能障碍。内皮糖萼受损（由异常剪切应力、炎症或遗传因素导致）暴露内皮细胞，促进白细胞黏附和跨内皮迁移，放大局部炎症信号。受损糖萼允许多形核细胞移出，释放炎症物质（MCP-1、VEGF、TNFα、IL6、IL8、IL1B）并促进前列腺素和金属蛋白酶释放。静脉中层因严重炎症影响组织弹性，导致瓣膜损伤，进而引发高压。基质金属蛋白酶（MMP-2和MMP-9）在静脉高压和炎症信号作用下上调，与组织抑制剂（TIMP）失衡导致胶原和弹性蛋白过度降解，细胞外基质（ECM）重塑和伤口愈合受损。在糖尿病中，微血管并发症主要由慢性高血糖介导的内皮损伤、氧化应激和晚期糖基化终末产物积累驱动，但视网膜静脉压升高和静脉充血也可能调节毛细血管渗漏和视网膜水肿。视频毛细血管镜和视网膜荧光血管造影研究证实糖尿病患者存在混合性和全身性微血管病变，因此CVD并发症源于高血糖引起的微血管病变。
糖尿病患者慢性静脉疾病的临床表现与诊断考虑
CVD是描述静脉系统长期形态和功能异常的术语，CVI对应CEAP C3-C6，表现为持续静脉高压导致水肿和皮肤改变。危险因素包括久站久坐、年龄>50岁、妊娠、口服激素、久坐、肥胖、DM和家族史。糖尿病患者中CVD/CVI可能被低估，因周围神经病变可减轻疼痛感知，水肿可能被归因于心脏/肾脏合并症。PAD和糖尿病相关微血管病变可导致混合病因性溃疡，增加感染风险。因此，全面的下肢血管评估（脉搏、踝臂指数（ABI）和/或趾压）和静脉多普勒超声检查尤为重要。尽管动脉、静脉和毛细血管疾病有不同的起始触发因素，但共享下游反应，包括内皮激活、炎症信号、氧化应激和ECM重塑；在CVD/CVI中，主要驱动因素是静脉高压伴白细胞捕获和慢性微循环炎症。CVD与DM共享相似的危险因素和病理生理机制，引起静脉瓣功能障碍、静脉高压、内皮生长因子过表达，在微循环水平导致炎症、异常新生血管形成、间质水肿、高凝状态、自由基形成和加速凋亡；在大血管水平表现为纤维化和静脉壁退变。下肢溃疡的鉴别诊断包括静脉性、动脉性、神经病性、压力性和混合性溃疡。静脉性溃疡通常位于足靴区，浅表、边缘不规则，伴水肿和静脉曲张；神经病性溃疡位于足底压力点，常无痛，周围有胼胝；动脉性溃疡位于远端，疼痛，伴脉搏减弱和ABI降低。CEAP分类系统（2020年修订版）用于CVD分级，毛细血管镜可作为无创辅助工具评估糖尿病患者微血管损害。
糖尿病患者的静脉性溃疡
下肢溃疡是糖尿病患者常见并发症，明确病因至关重要。静脉性溃疡定义为膝踝之间皮肤连续性丧失，伴有静脉疾病，是下肢溃疡最常见原因，代表CVD最晚期形式。危险因素包括高龄、女性、肥胖、创伤、制动、先天性静脉缺如、深静脉血栓、静脉炎和因子V Leiden突变。慢性静脉性溃疡导致生产力损失和医疗费用增加。详细评估包括无创生理学检测（如多普勒超声）和动脉系统评估（ABI或数字体积描记术）。治疗包括高级伤口管理、静脉活性药物、加压治疗和手术矫正静脉反流。加压治疗可改善溃疡愈合和预防复发，但糖尿病患者需排除PAD，并注意营养状况和糖尿病治疗目标。
糖尿病患者下肢静脉功能不全的综合管理
预防措施：危险因素包括高龄、既往静脉血栓、静脉反流、久站、肥胖和腓肠肌泵功能减弱。DM主要因其与伤口愈合受损、神经病变和PAD共存而相关，而非独立病因。控制可改变因素（如肥胖）最为重要。预防恶化措施：年龄、既往静脉血栓、静脉反流、久站和腓肠肌泵功能减弱是进展危险因素。肥胖和久坐加重静脉高压和水肿。预防管理应侧重减重、规律步行、腓肠肌锻炼、避免久站久坐、抬高下肢，以及早期转诊进行静脉和动脉评估。增加运动：规律体育活动通过增强腓肠肌泵功能改善静脉回流。踝关节屈伸旋转、弹性带等长阻力训练、平衡训练和跑步机行走（约60%最大心率）以及间歇性气动加压可改善静脉血流动力学。一项小型临床研究显示，等长腓肠肌锻炼改善肌肉力量、耐力和静脉射血能力。一项随机对照研究显示，12周家庭锻炼计划联合常规护理，静脉溃疡愈合率77% vs 53%（未达统计学显著差异）。加压治疗：分级加压弹力袜或多层加压绷带是保守治疗的基础，通过踝部最高压力、近端递减的压力梯度改善静脉回流、减少静脉高压和水肿，促进溃疡愈合。临床指南推荐分级加压治疗作为一线方案。治疗前需评估动脉循环（ABI或趾压），糖尿病患者尤其需注意PAD。神经病变患者需谨慎，定期检查皮肤。静脉活性药物：作为辅助治疗改善症状（沉重感、疼痛、水肿），通过抗炎、改善静脉张力和微循环功能发挥作用。欧洲指南支持使用，北美指南视为可选。药物包括合成药（钙多贝磺酸盐、苯扎隆、萘唑酮）和植物提取物（α-苯并吡喃酮、黄酮类如地奥司明和微粒化黄酮类（MPFF）、皂苷等）。钙多贝磺酸盐（CaD）在多项研究中显示减轻水肿和静脉症状，剂量1000 mg/天，更高剂量未增加疗效。MPFF改善水肿、炎症、微循环和溃疡愈合。国际血管学联盟（IUA）指南强调在早期CVD症状患者中使用静脉活性药物（VADs）。CaD在糖尿病微血管并发症（视网膜病变、肾病、神经病变）中也显示疗效。CVI-DM患者管理：静脉活性药物对糖尿病微血管症状（水肿、疼痛、微循环障碍）有改善作用，尤其钙多贝磺酸盐具有双重活性。治疗总结：目标为改善生活质量，限制疾病进展和共同的大血管/微血管并发症。需全面评估动脉和静脉系统，识别共存病理，分期个体化治疗。措施包括：心血管危险因素调整、有效血糖控制、适度有氧运动、体重控制、使用弹性加压（经动脉循环评估后）、使用VADs治疗CVD/CVI，以及评估手术干预时机（如大隐静脉切除术、热消融或硬化疗法）。
结论
CVI与DM的关联研究不充分，常被分别对待。两者共享危险因素、病理生理机制和并发症，临床常共存。CVI合并DM患者对医生构成诊断和治疗挑战，缺乏标准化指南。治疗考虑包括性别、年龄、功能状态、社会和工作习惯、PAD存在与否以及大血管和微血管并发症。毛细血管镜证据支持毛细血管损伤，结合静脉活性药物在糖尿病微血管功能障碍中的疗效，为早期使用静脉活性疗法提供了病理生理学依据。未来基于高质量临床研究的多中心共识将有助于提供及时、全面和个体化的治疗。
