《Discover Medicine》：Isocitrate dehydrogenase (IDH) as target for anticancer therapy in brain and gastrointestinal cancers
异柠檬酸脱氢酶（IDH）酶系统在细胞代谢、生长和分化中发挥核心作用，其突变与细胞周期改变及促肿瘤代谢物（oncometabolites）的产生相关，从而促进肿瘤发展。本叙述性综述概述了IDH抑制剂在IDH突变型胶质瘤和胃肠道癌症（重点关注胆管癌（CCA）和结直肠癌（CRC））中治疗应用的现有证据。近期临床研究显示了IDH靶向治疗在减小肿瘤体积方面的可喜数据，并促使美国食品药品监督管理局（FDA）批准ivosidenib用于既往接受过治疗的转移性胆道癌，以及vorasidenib用于术后IDH突变型低级别胶质瘤患者。此外，研究人员还讨论了关于结直肠癌中IDH突变的新的、但仍有限的研究证据。在此，研究人员描述了FDA批准及其他在研的IDH靶向药物的特征，评估了针对IDH基因组改变治疗胶质瘤和胆管癌的最新临床研究；研究人员还深入探讨了参与IDH抑制耐药的因子及克服耐药机制的潜在策略。最后，研究人员审视了IDH靶向治疗面临的主要挑战，包括原发性和获得性耐药，同时强调了未来研究方向，如新一代IDH抑制剂、联合治疗策略、潜在生物标志物，以及将分子分型整合到精准肿瘤学中以改善临床结局。
**1 引言**
基于下一代测序（NGS）的基因组分析已发现具有潜在临床意义的基因改变，转变了人们对癌症生物学的理解，并为靶向治疗开辟了新途径[1]。NGS能够同时分析多个基因和基因组改变，有助于识别临床相关的突变、拷贝数变异、基因融合及其他分子异常。可操作基因组改变的识别推动了精准肿瘤学的发展，使临床医生能够根据特定分子谱选择靶向治疗，从而改善患者预后。
IDH酶系统在细胞代谢、生长和分化中发挥核心作用。IDH催化结构域的突变可能与细胞周期的根本性改变以及可促进异常细胞生长的代谢物的产生有关。IDH家族包含三种同工酶（IDH1、IDH2和IDH3），它们通过催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸（α-KG）在细胞代谢中发挥重要作用，同时有助于维持细胞氧化还原稳态[2]。IDH1和IDH2催化结构域的突变导致新形态酶活性，进而异常产生致癌代谢物D-2-羟基戊二酸（2-HG）。2-HG的细胞内积累破坏多种α-KG依赖性双加氧酶，导致广泛的表观遗传重塑、细胞分化受损、基因表达改变以及细胞周期的深刻变化。
IDH基因突变是CCA[3]和IDH突变型胶质瘤[4]中最常见的分子改变之一，在CRC中也有描述，尽管较为罕见[5]。
本综述旨在关注CCA和胶质瘤的治疗方法，涵盖IDH野生型和IDH突变型肿瘤，回顾标准治疗药物和新型IDH抑制剂。研究人员审视了支持选择性IDH抑制剂开发和临床应用不断增长的证据，总结了现有临床前和临床数据，以及与耐药机制和未来治疗前景相关的挑战。研究人员决定增加一个专门讨论IDH突变与CRC的章节，尽管IDH突变罕见且文献证据仍有限。事实上，新兴证据表明，这些罕见改变可能定义了一个具有独特分子特征和潜在不同临床行为的独特生物学亚组，从而引起对其预后意义和潜在治疗意义的关注[5]。
**2 方法**
研究人员进行了一项叙述性综述，聚焦IDH1和IDH2突变。研究人员特别研究了这些突变在CCA、胶质瘤和CRC中的作用，强调了治疗作用和耐药机制。研究人员使用了以下关键词：IDH1突变、IDH2突变、胆管癌、胶质瘤和结直肠癌以及IDH1/2突变耐药机制；研究人员聚焦于近十五年，并将检索范围限定在临床试验、随机试验、综述和荟萃分析。研究人员使用PubMed作为检索系统。
**3 异柠檬酸脱氢酶**
**3.1 异柠檬酸脱氢酶的生理作用**
IDH家族包含三种酶：IDH1、IDH2和IDH3，它们在人类细胞中广泛表达。IDH1和IDH2是胞质和线粒体中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP
+）依赖性异柠檬酸脱氢酶；相比之下，IDH3是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD
+）依赖性酶[6]。IDH1和IDH2由两个相同亚基组成，而活性IDH3具有异源四聚体结构，由两个催化亚基（由IDH3A基因编码）和两个调节亚基IDH3B和IDH3C结合而成[6]。IDH1主要位于细胞质和过氧化物酶体，参与葡萄糖和脂质代谢，并保护细胞免受活性氧（ROS）的损害。IDH2和IDH3均位于线粒体基质中，以NADPH作为辅因子催化异柠檬酸和α-KG之间的可逆相互转化[2, 7]。在氧化方向上，该反应是胞质和过氧化物酶体（通过IDH1）以及线粒体（通过IDH2）中NADPH的主要来源，支持氧化还原稳态和脂肪酸及胆固醇合成等生物合成途径[8]。此外，α-KG是一大类酶（包括α-KG依赖性双加氧酶）的重要辅底物。在缺氧或线粒体呼吸受损的条件下，IDH1和IDH2可以沿还原方向运行，将谷氨酸脱氨产生的α-KG转化回异柠檬酸。这种还原性羧化途径有助于三羧酸（TCA）循环的补充，并支持乙酰辅酶A的产生，而乙酰辅酶A是新生脂肪生成的关键前体[9,10,11]。IDH3在TCA循环中发挥核心作用，而IDH2提供抵御氧化应激的防御[12, 13]。它催化异柠檬酸不可逆的、NAD
+依赖性氧化脱羧生成α-KG，从而推动TCA循环前进并产生NADH以驱动线粒体电子传递链[14]。
**3.2 IDH突变的生物学**
五个基因编码IDH酶家族[15]。IDH1由2q.33.3上的IDH1基因编码，而IDH2由15q26.1上的IDH2基因编码。相比之下，IDH3由多个基因编码，每个亚基对应一个基因：IDH3A位于15q25.1-q25.2，IDH3B位于20p13，IDH3G位于Xq28[16]。近几十年来，在多种癌症类型中检测到IDH1和IDH2基因的复发性体细胞突变。这些包括低级别胶质瘤（LGGs）（>70%）[17]、弥漫性星形细胞瘤（55–88%）[18]、胶质母细胞瘤（5–14%）[19]、软骨和骨肿瘤（20–80%）[20, 21]、肝内胆管癌（iCCAs）（6–30%）[22]、结直肠癌（0.5–1%）[5]、急性髓系白血病（AML，15–30%）[23, 24]以及多种其他实体瘤[25, 26]。
IDH1基因的复发性突变首次在22例胶质母细胞瘤的全外显子组测序研究中被发现：主要遗传改变是IDH1第132位精氨酸被组氨酸取代（R132H）和IDH2第172位精氨酸被组氨酸取代（R172H）的点突变，这些突变是2级或3级星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤的特征，并参与胶质瘤的早期发展[27, 28]。最常见的IDH1突变可通过免疫组织化学（IHC）使用针对突变型R132H蛋白的特异性抗IDH抗体进行检测。然而，较少见的IDH1和IDH2突变需要通过DNA测序进行鉴定。在CCA背景下，iCCAs以IDH1突变为特征，Aguado等人[29]的研究表明，这些突变尤其可通过循环肿瘤DNA（ctDNA）良好检测，他们报告了与组织IHC阳性92%的一致性。IDH2突变较少见，且与IDH1突变互斥[30]。此外，它们在不同类型癌症中的发生率各不相同。例如，胶质瘤、软骨肉瘤和CCA显示IDH1突变占优势，而AML中IDH1和IDH2突变同样常见[31]。与IDH1和IDH2相比，尚未报道任何IDH3基因（IDH3A、IDH3B和IDH3G）的肿瘤相关突变[32]。
IDH突变降低了对异柠檬酸的结合亲和力，同时增加了对NADPH的亲和力。改变的空间构象和结合特性破坏了正常的异柠檬酸氧化，并赋予新形态功能增益，在此过程中，α-KG被还原为D2-HG，而不是进行氧化脱羧[23]（图1）。
IDH突变导致癌症发病机制的确切机制仍不清楚，尽管在理解其生物学影响方面取得了重大进展。改变的IDH1和IDH2的新形态活性导致D2-HG积累，D2-HG与α-KG具有强结构相似性，可以竞争性结合α-KG依赖性底物，在这些相互作用中有效替代α-KG[33]。在IDH突变型肿瘤中，D2-HG积累至毫摩尔浓度，而α-KG下降[34]。除作为生物标志物外，D2-HG被认为是一种致癌代谢物，主要因其能够竞争性抑制α-KG依赖性双加氧酶的酶活性，如组蛋白赖氨酸去甲基化酶（KDMs）和ten-eleven translocation甲基胞嘧啶（TET）家族酶[33]（图1）。因此，利用α-KG作为底物的途径在IDH突变型癌症中被破坏，导致以异常组蛋白和DNA甲基化、染色质重塑、细胞分化抑制和缺氧诱导因子（HIF）活性改变为特征的表观遗传失调[35, 36]（图1）。IDH1 R132H突变的早期效应是与α-KG水平快速降低相关的HIF1α水平暂时性升高；事实上，α-KG是egg-laying defective nine（EGLN）脯氨酰羟化酶家族的必要辅因子，缺乏α-KG时，HIF1α羟基化失败[37]。随后，IDH突变诱导D2-HG积累，同时HIF-1α降解增加[38]。与此概念一致，IDH抑制剂主要显示细胞抑制作用，通过抑制突变型IDH和减少D2-HG积累来降低细胞增殖[39]。高甲基化状态在IDH突变型癌症中一致观察到[40]。突变型IDH的其他细胞效应源于NADPH产生的中断。突变型IDH消耗NADPH而非产生NADPH，导致代谢重编程，引起基因表达、DNA损伤修复、炎症、细胞内运输、衰老和细胞死亡的失调[41]。与胶质瘤模型中的发现不同，IDH突变单独在体内不诱导肝脏或胆道病变：Saha Sk等人证明，IDH突变通过产生D2-HG和抑制肝细胞核因子4α（HNF4α）（肝细胞活性的调节因子），阻止肝祖细胞向肝细胞分化[42]。此外，在CCA中，与胶质瘤不同，如果IDH突变与致癌基因KRAS-G12D联合，则赋予更具侵袭性的肿瘤表型[43]。
**4 胶质瘤中的IDH突变**
**4.1 IDH突变的流行病学及意义**
胶质瘤是起源于胶质细胞或前体细胞的恶性肿瘤，是中枢神经系统（CNS）最常见的恶性肿瘤，占所有脑癌的82%[44]。全球胶质瘤的年发病率约为每10万人6例[45]。根据世界卫生组织（WHO）分类第五版，胶质瘤根据其生长模式进行区分：“弥漫性”胶质瘤广泛浸润周围神经组织，而“局限性”胶质瘤显示更受限的生长。此外，该版本进一步将弥漫性胶质瘤分为“成人型”和“儿童型”，认识到主要发生在不同年龄组的胶质瘤具有不同的临床和分子特征。胶质瘤的诊断需要整合的组织学和分子评估[46]。弥漫性成人型胶质瘤根据分子改变分为以下类型：IDH突变型星形细胞瘤，以IDH1和IDH2基因突变为特征，也存在ATRX和TP53突变，WHO组织学分级2、3或4级；IDH突变型和1p/19q共缺失少突胶质细胞瘤，定义为IDH1或IDH2基因突变、存在1p/19q共缺失且无ATRX和TP53突变，WHO组织学分级2或3级；IDH野生型胶质母细胞瘤（GBM），定义为无IDH1、IDH2和组蛋白H3基因突变的星形细胞肿瘤，WHO组织学分级4级[47]。
2016年WHO分类和WHO CNS分类均强调在LGGs背景下考虑IDH突变状态的重要性。他们特别强调IDH野生型是高风险LGGs的关键生物标志物，因为IDH野生型LGG的分子特征和临床表现与GBM非常相似[48]。胶质瘤患者的生存结果根据胶质瘤类型和预后因素表现出显著差异。胶质母细胞瘤预后差，中位总生存期（OS）仅为12至18个月[49]，而LGGs显示出更长中位OS，通常为5至7年[50]。携带IDH突变的胶质瘤患者通常在较年轻年龄被诊断，发病高峰在35至44岁之间[51]。无论组织学表型如何，IDH突变都是良好的预后因素，有助于改善无进展生存期（PFS），多项研究证明了这一点[52, 53]。IDH突变型星形细胞瘤（CNS WHO 3级，以前称为间变性星形细胞瘤）患者的中位OS为65个月，而IDH野生型为20个月[54]。即使在高级别肿瘤背景下，IDH突变也与更好的预后相关，中位OS为31个月，而IDH野生型肿瘤为13个月[55]。这种重要差异可能至少部分归因于IDH突变型肿瘤对标准化疗放疗基础治疗敏感性的增加。体外发现和临床证据支持的新兴数据表明，与IDH1野生型对应肿瘤相比，IDH1突变型恶性胶质瘤对放化疗表现出增加的敏感性[56]。与NADPH在维持细胞氧化还原稳态中的核心作用一致，Molenaar等人[57]的实验证据表明，突变型IDH1的药理学调节可直接影响IDH1突变型癌细胞对放射的敏感性。在此背景下，NADPH通过从氧化型谷胱甘肽（GSSG）再生还原型谷胱甘肽（GSH）对抗氧化防御至关重要，该轴的破坏已被证明严重影响细胞对电离辐射的反应。
成人弥漫性胶质瘤肿瘤微环境（TME）是一个高度异质和动态的生态系统，在进展、治疗耐药和复发中发挥核心作用[58]。它由常驻神经细胞、浸润免疫群体、血管成分、胶质瘤干细胞（GSCs）和专门的细胞外基质（ECM）组成，所有这些都与肿瘤细胞进行复杂的双向相互作用，以调节疾病演变和临床结局[59]。GBM TME的一个标志是其深度免疫抑制状态，由肿瘤和基质区室产生的细胞因子、趋化因子、生长因子、细胞外囊泡和ECM重塑酶驱动[60]。这些信号通过激活抑制性免疫检查点（包括PD-1、CTLA-4和CD70）促进免疫逃逸，导致细胞毒性T细胞和自然杀伤（NK）细胞功能受损、FoxP3
+调节性T细胞（Tregs）扩增、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向M2表型极化、T细胞凋亡诱导以及主要组织相容性复合体（MHC）表达下调[61, 62]。尽管血脑屏障（BBB）破坏允许部分免疫细胞浸润，但GBM通过T细胞耗竭、无反应性、衰老和耐受维持局部和全身免疫功能障碍，而星形胶质细胞通过CD95L/FasL介导的T细胞凋亡进一步强化免疫特权[63, 64]。
在免疫群体中，Tregs代表免疫抑制的关键介质，其丰度与肿瘤分级增加相关[65]。它们主要通过趋化因子轴如CCL22–CCR4以及CCL20、骨保护素和吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）依赖性途径被募集，并通过IL-10和TGF-β分泌抑制抗肿瘤免疫，从而抑制效应T细胞活性并促进肿瘤进展[66, 67]。与此同时，包括IL-6、IL-10、VEGF、TGF-β、M-CSF、GM-CSF、前列腺素E2、趋化因子、活性氧和生长因子在内的广泛可溶性介质网络维持巨噬细胞募集和极化，强化免疫抑制微环境，并促进肿瘤增殖、侵袭和血管生成[68, 69]。胶质瘤干细胞（GSCs）进一步促进肿瘤维持和异质性，表现出神经祖细胞样特性，并通过其自我更新和多谱系分化能力驱动肿瘤起始、治疗耐药和复发[70]。除了其固有的免疫抑制性质外，GBM还受到深刻的解剖和生理学治疗障碍的限制。血脑屏障（BBB）限制了大多数抗肿瘤药物的穿透，特别是大分子和亲水性分子[63]。主动外排转运体，包括P-糖蛋白，通过输出穿过内皮细胞的化合物进一步减少脑内药物积累[71]。重要的是，BBB完整性在肿瘤内高度异质，破坏区域与屏障保持完整的区域共存。这种空间变异性导致药物分布不均，并导致次优肿瘤暴露、治疗耐药和疾病复发[72]。
深度免疫抑制TME和跨BBB的免疫运输受损，加上进一步限制有效抗肿瘤免疫的肿瘤内在特征，包括低肿瘤突变负荷、有限的新抗原可用性、显著的肿瘤内异质性和动态抗原逃逸机制，创造了一个高度难治的免疫学景观，这可能解释免疫检查点抑制剂（ICIs）缺乏治疗疗效的原因[73]。在低级别胶质瘤中，IDH突变在癌症的初始发展中至关重要，但随后的遗传改变是向高级别胶质瘤进展所必需的：特别是少突胶质细胞瘤中的1p/19q共缺失，或ATRX、TP53和TERT启动子突变[74]。
在间变性胶质瘤的情况下，MRI对比增强特征与IDH突变之间存在关联。Wang等人[75]发现，在IDH1突变型肿瘤中，存在对比增强与显著较短的无进展生存期（PFS）相关，而非增强病灶。此外，多变量分析仅在IDH1突变型胶质瘤中确定对比增强模式为独立预后因素，表明MRI增强反映了突变表型特有的生物学特征。值得注意的是，IDH1突变与无对比增强的组合与最有利的生存相关，支持这两个因素的协同预后效应。这种关联反映在评估IDH抑制剂疗效的临床试验结果中，其中对比增强肿瘤患者的治疗获益始终较低。鉴于对比增强反映血脑屏障破坏和肿瘤侵袭性，合理推测更广泛的增强模式表明更大的生物学侵袭性。
**4.2 胶质瘤的标准治疗**
脑胶质瘤的最佳治疗选择取决于多种因素，包括肿瘤的类型和严重程度、其在脑内的位置、患者年龄和合并症。脑胶质瘤的治疗通常涉及手术、放疗和化疗的组合。手术是各级别胶质瘤诊断和管理最重要的初始干预。多项回顾性观察研究证实，即使对于小且无症状的肿瘤，及时手术切除也与更好的生存结果相关[76,77,78]。从治疗角度来看，手术切除范围对LGGs和高级别胶质瘤（HGGs）的临床结果有显著影响，多项研究表明，增强和非增强病灶的广泛切除与显著生存获益相关[79, 80]。对于GBM，大体全切除后立体定向放疗（60 Gy/30次分割）和同步替莫唑胺（TMZ，75 mg/m
2）被认为是标准治疗（Stupp方案）[81]。随后应进行6个月维持期TMZ（200 mg/m
2），可根据对最终残留疾病和肿瘤特征的反应延长至12个月[82]。肿瘤治疗电场作为一种创新治疗方法，在PFS和OS方面显示出有希望的结果[83]。然而，它们目前未纳入管理策略的共识指南中。所有GBM最终都会进展或复发，目前对于后续治疗线尚无标准治疗方案[43]。对于IDH突变型胶质瘤，放疗发挥重要作用[55]。IDH突变型LGGs术后放疗时机一直存在争议，但越来越多的证据支持在选定病例中延迟放疗[84]。尽管如此，对于高风险2级胶质瘤和携带IDH突变的3级和4级胶质瘤，共识推荐术后立即放疗[85]。使用烷化剂如TMZ或丙卡巴肼、洛莫司汀和长春新碱（PCV方案）的辅助化疗改善了高风险LGGs[86, 87]和具有IDH突变的HGGs的预后，无论是否存在1p/19q共缺失，证实了IDH突变对化疗获益的预测价值[50, 88]。
**5 胆管癌中的IDH突变**
**5.1 IDH突变的流行病学及意义**
CCA是胆管上皮的侵袭性恶性肿瘤。虽然罕见，但CCA是继肝细胞癌之后第二常见的原发性肝脏恶性肿瘤，约占所有原发性肝脏肿瘤的15%和胃肠道癌症的3%[89]。CCA根据其解剖起源部位分为三种亚型：肝门部（pCCA）：最常见的亚型，占CCA病例的60%；远端（dCCA）：占病例的20–30%；肝内（iCCA）：占所有病例的10–20%，进一步分为胆管型、小胆管型或大胆管型亚型[90]。CCA通常在晚期被诊断，且通常对化疗难治，预后差，5年OS为7–20%[89]。近年来，基因组测序的出现已鉴定出特定CCA亚组中的几个关键致癌驱动因子[91, 92]。在这些基因组改变中，IDH突变发挥主导作用，多种IDH抑制剂已在不同临床试验中针对IDH突变型CCA进行研究或正在研究中[93, 94]。IDH突变在约15–20%的iCCA中已有报道，最常观察到的点突变涉及IDH1的R132密码子和IDH2的R172密码子[95]。与肝外胆管癌（eCCA）不同，iCCA具有更高的总体肿瘤突变负荷（TMB）[96]。这种差异可以通过几个方面解释。首先，iCCA起源于肝脏内的小胆管上皮细胞，即所谓的胆管细胞，而eCCA起源于较大的主胆管。iCCA中较高的突变率部分与潜在危险因素有关，如病毒性肝炎、肝吸虫感染、肝硬化和慢性肝内炎症，诱导氧化应激和DNA损伤[97]。其次，iCCA还具有典型的驱动突变，如IDH突变和FGFR2融合，而eCCA与APC、GNAS、TGFBR2和ERBB2相关，这些驱动不同的致病途径[98]。关于小胆管（SD）和大胆管（LD）iCCA之间的解剖学区别，IDH突变通常与SD-iCCA相关，表明两种iCCA类型之间存在分子差异[99]。此外，iCCA在染色质重塑和DNA错配修复基因（如ARID1A、BAP1和PBRM1）中显示出更高的突变频率；这些突变对细胞分裂产生负面影响，诱导突变积累和更高的拷贝数改变[100]。
多项研究检查了IDH突变在CCA中，特别是iCCA中的预后意义，揭示了相互矛盾的生存结果。事实上，即使IDH突变在肿瘤发展和进展中是因果性的，多项研究表明，与野生型CCA相比，IDH突变型iCCA患者在组织学分化、较低肿瘤分期和延长总生存期方面表现出更有利的预后特征[101, 102]。在326例切除的肝内CC患者队列中，Wang等人发现IDH突变患者表现出延长的无病生存期（DFS）和OS[103]。另一方面，一项32例IDH突变型和IDH野生型iCCA患者的队列显示IDH突变患者的中位OS较短[104]。Kim等人[105]对亚洲IDH突变型iCCA患者进行了一项研究，未观察到IDH突变状态与长期生存结果之间的关联。这种差异可部分解释为IDH突变在小胆管iCCA中更常见，而小胆管iCCA通常更惰性且分化更好[101]。此外，iCCA通常以共现突变为特征（如BAP1、TP53、KRAS），混淆了IDH状态在预后方面的单一效应[106]。
**5.2 胆管癌的标准治疗**
在ABC-02试验中，顺铂加吉西他滨（CisGem）联合方案被定义为转移性疾病患者多年来的标准治疗[107]。该试验显示CisGem方案优于吉西他滨单药治疗，中位OS分别为11.7个月和8.1个月[108]。最近，TOPAZ-1研究证明，在CisGem基础上加用程序性死亡配体1（PD-L1）免疫检查点抑制剂（ICI）度伐利尤单抗可改善OS（HR 0.76，95% CI 0.64–0.91）、客观缓解率（ORR）和PFS，成为一线治疗的新标准[109]。TOPAZ-1试验中位随访41.3个月的更新分析证实了免疫治疗实现有意义生存获益的潜力，与单纯化疗相比死亡风险降低26%，且不损害患者生活质量[110]。KEYNOTE-966试验表明，帕博利珠单抗联合CisGem可能是一种新的一线治疗选择，中位OS为12.7个月（95% CI 11.5–13.6），中位PFS为6.5个月（95% CI 5.7–6.9）[111]。这些结果在后续中位随访36.6个月的分析中得到验证，证明OS有临床意义的改善，且无新的安全信号[112]。使用三联方案强化化疗正在评估中：一项日本试验的初步结果显示，在CisGem基础上加用S-1（一种口服氟尿嘧啶前药）与单纯CisGem相比可改善生存[113]。在较差美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态2、显著合并症或顺铂治疗禁忌的情况下，吉西他滨单药是良好选择[114]。在韩国人群中进行的II期NIFTY试验，将一线CisGem进展后的患者随机分配至纳米脂质体伊立替康（nal-IRI）联合5-氟尿嘧啶（5-FU）与单纯5-FU治疗，显示PFS和OS的显著获益[115]。先前一项随机II期研究比较了5-FU加奥沙利铂（FOLFOX）与5-FU加伊立替康（FOLFIRI）治疗晚期胆道癌（BTC），显示两种方案结果相似。因此，FOLFIRI（含伊立替康或nal-IRI，如果可获得）可能在奥沙利铂禁忌或进展后被视为治疗选择[116]。
由于近40%的BTC患者存在基因组改变，分子分析对于确定晚期疾病最有效的治疗选择至关重要[117, 118]。IDH1基因突变仍然是最重要的可检测改变之一，因为其频率（BTC的1–18%），尤其是在iCCA中[119, 120]。FGFR基因可与广泛的改变（融合、突变和重排）相关，这些改变可能对FGFR抑制剂产生不同反应，导致不同结果[121]。特别是，FIGHT-202试验显示了FGFR1-3抑制剂pemigatinib在具有FGFR-2融合或重排的既往治疗CCA患者中的临床疗效，报告ORR为40%，中位PFS和OS分别为7.0和17.5个月[122]。与此概念一致，FOENIX CCA2最终分析的结果证实了先前在携带FGFR2融合或重排的既往治疗iCCA患者中的积极结果，显示了FGFR1-4抑制剂futibatinib的临床获益和耐受性，ORR为42%，中位PFS和OS分别为9和21.7个月[123]。人表皮生长因子受体2（HER2）被认定为5–10% CCA中靶向治疗的有前景的预测生物标志物，如MyPathway篮子试验所示[93]。V-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）突变在5%的CCA患者中可检测到。在ROAR篮子试验中，达拉非尼（BRAF抑制剂）和曲美替尼[丝裂原活化蛋白激酶（MEK）抑制剂]的联合在携带BRAF V600E突变的BTC既往治疗患者中实现了51%的ORR，中位PFS为9个月，中位OS为14个月，支持在没有其他治疗选择时使用这些药物[124]。BTC中错配修复缺陷（dMMR）的频率<1%。当存在这种改变时，ICI帕博利珠单抗已显示潜在临床获益[125]。
**6 结直肠癌中的IDH突变**
**6.1 IDH突变的流行病学及意义**
CRC中IDH1和IDH2突变的频率仍然很低（0.5–1%）[5]，但在BRAF p.V600E突变型CRC中富集（3.0%）。这些突变的特点是老年患者（≥70岁）发病率较高，具有粘液性和印戒细胞腺癌以及高级别组织形态学。特别是p.R132C占CRC中IDH1突变的95%以上[5]。IDH1和IDH2突变在CRC中的发病机制作用尚不明确。Liu等人证明，IDH2表达增加诱导HIF-1α信号通路调节，这与CRC患者的肿瘤进展和较差临床结局密切相关[126]。Ward J.C.等人证明，所有IDH突变型CRC都具有增加的DNA甲基化和CpG岛甲基化表型（CIMP）特征，如同IDH突变型胶质瘤[127]，这可能是D2-HG介导的TET蛋白抑制的结果[128]。他们证明IDH突变型CRC富含BRAF V600E突变，18%为MSI，这些特征与CIMP阳性CRC一致，后者通常与老年、BRAF突变和微卫星不稳定性（MSI）相关[129]。在两项炎症性肠病肠腺癌的病例对照研究中也报告了IDH1突变的高发生率[130, 131]。Huang等人支持结肠炎相关性CRC中IDH1和IDH2突变的关联[5]。在胃肠道癌症中，IDH1-R132H的表达通常与肿瘤分期相关，IDH1-R132H低表达患者的总生存期较差[132]。迄今为止，已知IDH1突变与化疗耐药相关：事实上，一些研究证实IDH1介导不同类型肿瘤的化疗耐药，如卵巢癌和子宫内膜癌[133, 134]。Yang等人证明IDH1参与对5-FU（结直肠癌背景下的基础药物）的化疗耐药发展。他们显示5-FU耐药细胞可以分泌富含IDH1蛋白的外泌体，能够作为化疗耐药的传递者和驱动因素传递给其他癌细胞[135]。至于可能的预后价值，IDH1（特别是IDH1-R132H）和IDH2的表达都可能作为CRC患者的预后标志物。尽管IDH突变在CRC中罕见，但需要进一步研究以更好地定义预后和治疗作用，并且鉴于该肿瘤的化疗骨架，IDH介导的化疗耐药也需要进一步研究。
**7 临床试验中的IDH抑制剂**
**7.1 胶质瘤中的IDH抑制剂**
**7.1.1 Ivosidenib**
第一代选择性IDH1抑制剂ivosidenib表现出临床意义的CNS渗透性，最初在一项纳入66例IDH突变型胶质瘤患者的I期试验中评估，未显示剂量限制性毒性（DLTs），非增强胶质瘤的疾病控制率（DCR）为85.7%，而增强胶质瘤为45.2%。非增强胶质瘤的ORR为2.9%，而增强肿瘤未显示客观缓解[136]。如下详述，随后的围手术期I期试验确定vorasidenib为胶质瘤中更有效的IDH抑制剂[137]。II期NCT04056910试验评估了ivosidenib联合抗PD1抗体纳武利尤单抗在IDH1突变晚期实体瘤患者中的应用。该研究表明，这种联合的临床活性中等，与ivosidenib单药治疗相当；特别是，进一步的转化和药效学分析表明，ivosidenib可能有助于改变肿瘤微环境。
**7.1.2 Enasidenib**
enasidenib是一种第一代可逆选择性IDH2抑制剂，在美国获批用于治疗复发或难治性AML[138]，其活性已在I期试验（NCT02273739）中研究，该试验入组了12例晚期IDH突变型胶质瘤患者，未显示客观缓解的优势[139]。基于临床前数据，enasidenib血脑屏障（BBB）穿透有限，CNS渗透性低[140]。
**7.1.3 Olutasidenib**
Olutasidenib是一种第一代选择性IDH1抑制剂，靶向R132H和R132C变异体，具有良好的BBB穿透性。在一项多队列I/II期试验（NCT03684811）中，在IDH突变复发或难治性胶质瘤患者中作为单药和与阿扎胞苷联合进行评估[141]。Olutasidenib单药未显示DLTs，并显示出初步临床活性证据，DCR为48%，ORR为8%[142]，而联合治疗的结果尚不可用。Olutasidenib联合TMZ作为局部放疗后维持治疗的组合将在涉及儿童和年轻成人HGGs患者的II期试验（NCT06161974）中评估。
**7.1.4 Safusidenib (DS-1001b)**
Safusidenib是一种第一代选择性IDH1抑制剂，表现出显著的BBB穿透性，在一项涉及IDH1突变复发或进展性胶质瘤患者的日本I期试验中评估，非增强肿瘤ORR为33.3%，增强肿瘤为17.1%，包括两例完全缓解，非增强肿瘤中位PFS为10.4个月，增强肿瘤中位PFS未达到[143]。Safusidenib目前正在多项进行中的试验中研究：NCT05577416：一项围手术期试验，safusidenib将在手术切除前28天给予LGGs患者，术后继续给药直至疾病进展或不可接受的毒性，旨在更好地定义其生物学活性[144]；NCT04458272：一项II期试验，评估safusidenib erbumine（一种对突变IDH1具有选择性抑制作用且具有显著血脑屏障穿透性的药物）作为化疗和放疗初治IDH突变型LGGs的单药治疗；ORR为44.4%，中位PFS未达到[145]；NCT05303519：这项II期试验分为多个部分，涉及IDH1突变复发或进展性胶质瘤（2级和3级）患者，以ORR为主要终点。
**7.1.5 Vorasidenib**
Vorasidenib是一种第二代、脑渗透性、突变型IDH1和IDH2酶双重抑制剂，最初在治疗52例IDH1/2突变复发或进展性胶质瘤患者的I期试验中评估，在非增强胶质瘤中显示出有希望的结果，ORR为18%，中位PFS为36.8个月，而增强胶质瘤患者为3.6个月[117]。在随后的围手术期I期试验中，测试了vorasidenib和ivosidenib（一种在IDH1突变型胶质瘤中已证明活性的选择性IDH1抑制剂）[146]，以确定在IDH突变型LGG中进一步III期试验评估的最佳药物[137]。Vorasidenib由于抑制突变IDH1，显示出更高的脑穿透性和更一致的D2-HG浓度降低[147]。通常用于
