《The Egyptian Journal of Neurology, Psychiatry and Neurosurgery》：Evolving pharmacotherapy in Alzheimer’s disease: from symptomatic management to disease modification-A PRISMA 2020-guided narrative review
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阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是全球痴呆症的主要病因，并给老龄化人口带来日益严峻的挑战。数十年来，药物治疗主要依赖胆碱酯酶抑制剂（cholinesterase inhibitors）和美金刚（memantine），这些药物提供有
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是全球痴呆症的主要病因，并给老龄化人口带来日益严峻的挑战。数十年来，药物治疗主要依赖胆碱酯酶抑制剂（cholinesterase inhibitors）和美金刚（memantine），这些药物提供有限的症状改善，但未能改变潜在的神经退行性过程。近期在抗淀粉样蛋白单克隆抗体（anti-amyloid monoclonal antibodies）以及针对tau蛋白病理（tau pathology）、神经炎症（neuroinflammation）和代谢功能障碍（metabolic dysfunction）的研究性治疗方面取得的进展，重新激发了人们对疾病修饰疗法（disease-modifying therapies, DMTs）的兴趣。这项PRISMA 2020指导的叙事综述批判性地评估了AD当前和新兴的药物治疗，重点强调了临床疗效、安全性以及与老年医学实践的相关性。研究人员对PubMed/MEDLINE、Embase、Scopus、Web of Science、CENTRAL和ClinicalTrials.gov进行了结构化检索，识别出2000年1月至2026年1月期间发表的71,663条记录。经过筛选和资格评估，18项随机对照试验和II/III期临床试验被纳入定性综合分析。由于研究设计、患者人群和结局指标存在显著异质性，研究结果以叙事性而非定量的方式进行了综合。胆碱酯酶抑制剂和美金刚与认知和整体功能的小到中度改善或稳定相关，但有限的持久性和耐受性可能限制其长期使用。抗淀粉样蛋白单克隆抗体，特别是lecanemab和donanemab，在早期AD患者中显示出统计学上显著的认知衰退减缓；然而，绝对的临床获益仍然有限，并伴有淀粉样蛋白相关影像学异常（amyloid-related imaging abnormalities, ARIA），需要利用磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）进行仔细监测。针对tau蛋白病理、神经炎症通路和代谢功能障碍的新兴疗法仍处于研究阶段。总体上，症状治疗继续代表AD管理的基石，而抗淀粉样蛋白单克隆抗体标志着在精心挑选的患者中向疾病修饰的重要但渐进式的转变。
**Introduction:**
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是全球痴呆症的最常见原因，也是老年人残疾、依赖和死亡的主要因素。全球估计表明，痴呆症患者数量将从2019年的约5700万增加到2050年的超过1.5亿，主要归因于人口老龄化和人口扩张。尽管进行了数十年的研究，能够有意义地改变AD进展的药物治疗选择仍然有限。多年来，治疗主要依赖胆碱酯酶抑制剂（cholinesterase inhibitors）和N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）受体拮抗剂美金刚（memantine）。这些疗法可能在认知、日常生活活动能力（activities of daily living, ADL）和整体临床状态方面提供小到中度的改善或稳定，但其效果主要是症状性的，且通常有时间限制。在老年人中，胃肠道、心血管和神经精神不良反应可能使治疗进一步复杂化，特别是在虚弱患者和患有多重合并症的患者中。基于研究人员先前关于鼻内纳米胶束系统用于脑靶向的机制综述，本文扩展了讨论范围，涵盖了AD的临床药理学管理、疾病修饰疗法（disease-modifying therapies, DMTs）和老年医学考量。近期抗淀粉样蛋白单克隆抗体（anti-amyloid monoclonal antibodies）的批准，以及针对tau蛋白病理（tau pathology）、神经炎症（neuroinflammation）和代谢功能障碍（metabolic dysfunction）的疗法的持续开发，增强了人们对AD疾病修饰方法的兴趣，特别是在疾病早期阶段。这些进展与对AD病理生理学理解的进步相平行。淀粉样蛋白-β（amyloid-β, Aβ）肽聚集成细胞外斑块被认为是早期的致病事件，可能触发下游tau蛋白过度磷酸化、神经原纤维缠结形成、突触功能障碍和进行性神经退行性变。小胶质细胞和星形胶质细胞的慢性激活、血脑屏障破坏以及炎症介质的持续释放进一步加剧了神经元损伤和疾病进展。同时，胆碱能和谷氨酸能神经传递的异常对AD的认知和功能表现有重要贡献。因此，当前和新兴的药理学策略针对多个致病通路，包括调节神经传递的症状治疗、旨在减少Aβ聚集和斑块负荷的抗淀粉样蛋白单克隆抗体、旨在中断缠结病理的tau蛋白靶向疗法、针对神经炎症的药剂，以及解决重叠血管和代谢机制的代谢或多靶点疗法。本综述主要考察临床疗效、安全性和与老年护理相关的实践考量。
**Methods of the comprehensive narrative review:**
本研究作为一项PRISMA 2020指导的叙事综述进行，采用结构化和透明的方法来识别、选择和综合来自随机对照试验和II/III期临床研究的证据。综述解决了以下临床问题：在患有阿尔茨海默病（AD）的成年人中，症状性药物治疗、已获批的抗淀粉样蛋白单克隆抗体（anti-amyloid monoclonal antibodies）和新兴的疾病修饰疗法（disease-modifying therapies, DMTs）在临床疗效、安全性和对老年护理的影响方面如何比较？文献检索策略包括在PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）和ClinicalTrials.gov中进行系统检索，涵盖2000年1月1日至2026年1月15日期间发表的研究。使用了与AD、胆碱酯酶抑制剂、美金刚、抗淀粉样蛋白单克隆抗体、tau蛋白靶向疗法、神经炎症、代谢疗法和随机临床试验相关的受控词汇和自由文本关键词。检索限于以英文发表的人体研究。还手动筛选了关键随机试验、系统综述、监管文件和临床指南的参考文献列表。研究选择过程包括数据库检索识别出70,336条记录，另外从临床试验注册中心检索到1,327条记录。去除重复记录后，经过标题和摘要筛选，最终有599篇报告进行全文检索，其中542篇全文文章进行了资格评估。纳入标准包括评估AD所致轻度认知障碍或临床诊断AD成年人的药物治疗的随机对照试验或II/III期干预性研究。排除标准包括临床前或体外研究、非药物干预、观察性或非随机设计、病例报告、社论、评论以及重复或不完整的出版物。最终，18项研究符合资格标准并被纳入定性综合分析。由于研究人群、治疗干预、结局指标和随访时间的显著异质性，未进行定量荟萃分析，而是以叙事方式按治疗类别进行综合，强调临床疗效、安全性和与老年医学实践的相关性。
**Symptomatic pharmacologic therapies:**
症状性药物治疗仍然是阿尔茨海默病（AD）管理的基石，并在常规老年医学实践中继续发挥核心作用。当前指南推荐胆碱酯酶抑制剂——多奈哌齐（donepezil）、利凡斯的明（rivastigmine）和加兰他敏（galantamine）——用于轻中度AD，以及N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂美金刚（memantine）用于中重度疾病。随着疾病进展，常考虑联合治疗。这些药物主要针对神经递质功能障碍，而非潜在的神经退行性过程。尽管其效果通常温和且有时间限制，但它们可能为选定的患者提供临床上有意义的功能稳定或认知、功能状态和整体临床结局的微小改善。胆碱酯酶抑制剂通过减少突触乙酰胆碱降解来增强胆碱能神经传递，从而支持注意力、记忆和执行功能。多奈哌齐在6-12个月的治疗期内显示出对认知测量（如阿尔茨海默病评估量表-认知子量表（ADAS-Cog））和整体临床评估量表的微小至中度改善，10 mg/天的疗效略优于5 mg/天。利凡斯的明同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶，而加兰他敏还作为烟碱受体的正变构调节剂，在轻中度AD中产生大致可比的症状获益。尽管广泛使用，胆碱酯酶抑制剂常伴有不良反应，包括恶心、呕吐、腹泻、厌食、体重减轻、心动过缓、晕厥和跌倒风险增加，这些在虚弱老年人中尤为突出，常导致治疗中断。替代剂型，如透皮利凡斯的明，可能改善某些患者的胃肠道耐受性，但不会显著改变整体获益-风险概况。美金刚是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂，通过调节谷氨酸能神经传递来减少病理性兴奋毒性，同时保留生理性突触信号。随机对照试验表明，美金刚在中重度AD中提供认知、日常生活活动能力（ADL）和整体临床状态的适度获益或减缓临床衰退，而在轻度疾病中的获益似乎有限。与胆碱酯酶抑制剂相比，美金刚通常耐受性更好，最常见的不良反应包括头晕、头痛、困惑和便秘。因此，对于不能耐受胆碱酯酶抑制剂或有禁忌症的患者，常考虑使用美金刚。胆碱酯酶抑制剂和美金刚的联合治疗在中重度AD中显示出比单一疗法更显著的认知和功能改善，但增加了药物负担，可能放大不良反应，需要仔细监测和定期重新评估。在老年医学实践中，关于启动、继续或停用症状治疗的决策应根据预期临床获益、心血管和胃肠道风险、合并症、多重用药以及患者和照护者的偏好进行个体化。
**Anti-amyloid monoclonal antibodies:**
抗淀粉样蛋白单克隆抗体（anti-amyloid monoclonal antibodies）是首批通过促进聚集的淀粉样蛋白-β（amyloid-β, Aβ）从大脑中清除从而在早期阿尔茨海默病（AD）中展示可重复疾病修饰效应的药物。其开发基于淀粉样蛋白级联假说，该假说认为异常的Aβ积聚启动下游的tau蛋白病理、突触功能障碍和进行性神经退行性变。这些疗法显著改变了治疗格局，同时也引发了关于临床获益、安全性、可行性以及在常规老年医学实践中适用性的重要问题。Aducanumab是一种针对聚集Aβ种类（包括可溶性寡聚体和不可溶性原纤维）的人免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，是首个获得监管批准的抗淀粉样蛋白疗法。在III期EMERGE和ENGAGE试验中，高剂量aducanumab在EMERGE中显著减缓了临床痴呆评定量表-总分盒（CDR-SB）的衰退，但在ENGAGE中未显示，导致对其临床疗效的持续不确定性。尽管aducanumab在正电子发射断层扫描（PET）上显示出显著的淀粉样蛋白斑块负荷减少，但相互矛盾的试验结果和高的淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）发生率引发了相当大的争议。Lecanemab是一种优先靶向可溶性Aβ原纤维的人源化IgG1单克隆抗体，迄今为止在早期AD中提供了最强有力的疾病修饰效应证据。在III期CLARITY AD试验中，lecanemab（每两周10 mg/kg）在18个月内相对于安慰剂将临床衰退减缓了27%，对应CDR-SB上约0.45分的绝对组间差异。次要认知和功能结局与主要终点一致，显著的淀粉样蛋白斑块减少支持其疾病修饰分类。然而，约12-13%的治疗参与者发生ARIA-E，17-18%发生ARIA-H，在载脂蛋白E ε4携带者中发生率更高，需要仔细的患者选择、基线基因分型考量、连续磁共振成像（MRI）和结构化的安全性监测。Donanemab是一种靶向N-末端焦谷氨酸修饰Aβ的人源化IgG1单克隆抗体，显示出类似的鼓舞人心的结果。在III期TRAILBLAZER-ALZ 2试验中，donanemab相对于安慰剂将临床衰退减缓了约35%，对应综合阿尔茨海默病评定量表（iADRS）上约3分的绝对差异。治疗效果在低至中度tau蛋白负荷的参与者中似乎最大，强调了生物标志物指导患者选择的潜在价值。Donanemab也产生了显著的淀粉样蛋白清除，但约四分之一的治疗参与者发生ARIA-E，近三分之一发生ARIA-H，包括罕见严重不良事件和治疗相关死亡。在达到预设淀粉样蛋白清除阈值后停止治疗的选择可能减少长期治疗负担，但增加了监测和临床决策的复杂性。其他抗淀粉样蛋白单克隆抗体进一步细化了对此类治疗的预期。Gantenerumab有效减少了淀粉样蛋白负荷，但在III期GRADUATE I和II试验中未能显示显著的临床获益，表明仅减少淀粉样蛋白可能不足以确保有意义的临床改善。Remternetug是一种针对与donanemab类似表位的下一代单克隆抗体，在早期研究中显示出快速和显著的淀粉样蛋白清除，目前正在进行III期评估。从老年医学角度看，这些疗法的临床意义应谨慎解释。尽管相对衰退减缓看起来显著，但绝对的临床获益仍然有限，主要反映的是进展延迟而非预防衰退。试验参与者通常比常规临床实践中遇到的老年人更年轻、更健康、合并症更少，限制了对外推至虚弱、脑血管疾病或广泛多重用药患者的普遍性。此外，需要淀粉样蛋白确认、重复静脉输注、连续MRI监测和ARIA管理带来了巨大的后勤和财务挑战。总体而言，lecanemab和donanemab等抗淀粉样蛋白单克隆抗体提供了首个一致的证据，表明药物治疗可以适度减缓早期AD的临床进展。它们的引入代表了从纯粹症状治疗向疾病修饰的重要转变。然而，目前这些疗法应仅在共同决策后用于精心挑选的患者，并密切关注安全性、监测要求以及在非常年老、虚弱和多重合并症人群中有限的证据。
**Emerging tau-targeted, neuroinflammatory, and multitarget therapies:**
尽管淀粉样蛋白靶向疗法主导了近期进展，但越来越多的证据表明，tau蛋白病理（tau pathology）、神经炎症（neuroinflammation）、血管功能障碍和代谢损伤在阿尔茨海默病（AD）的进展中发挥核心作用，特别是在后期阶段。因此，正在开发多样化的新兴药理学疗法来针对这些机制，无论是单独使用还是与淀粉样蛋白靶向方法联合使用。Tau蛋白靶向疗法：Tau蛋白病理与认知衰退和神经退行性变的相关性比淀粉样蛋白负荷更密切，使tau蛋白成为有吸引力的治疗靶点。Tau蛋白靶向策略包括旨在阻止细胞外tau蛋白传播的单克隆抗体，抑制tau蛋白聚集的小分子，以及旨在减少tau蛋白表达的反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides, ASOs）。几种抗tau蛋白单克隆抗体，包括gosuranemab和semorinemab，已进入II期和III期试验。尽管这些药物显示出靶点参与和良好的安全性特征，但尚未在AD人群中显示出一致或临床上有意义的认知获益。靶向tau蛋白mRNA的反义寡核苷酸在早期研究中显示出通过降低脑脊液tau蛋白浓度的潜力，但其长期疗效、安全性和在老年人中的可行性仍不确定。目前，tau蛋白靶向疗法仍处于研究阶段，尚未有任何一种获得AD的监管批准。神经炎症和胶质细胞调节方法：由小胶质细胞和星形胶质细胞介导的慢性神经炎症越来越被认为是AD进展的关键因素。旨在调节炎症通路的治疗策略包括小胶质细胞激活抑制剂、细胞因子信号调节剂以及靶向先天免疫受体如髓系细胞2上表达的触发受体（triggering receptor expressed on myeloid cells 2, TREM2）的药剂。几种靶向神经炎症的小分子和生物制剂已进入早期临床试验。尽管一些药物显示出提示炎症活动减少的生物标志物变化，但转化为可测量的认知或功能获益迄今仍然有限。鉴于免疫功能在老年人中的核心作用，在广泛临床应用之前，仔细评估感染风险、全身免疫效应和长期安全性至关重要。代谢、血管和多靶点疗法：代谢功能障碍、胰岛素抵抗和脑血管疾病常与AD共存，特别是在有多重合并症的老年人中。针对这些通路的治疗策略包括鼻内胰岛素、胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）受体激动剂以及重新利用的心血管或代谢药物。初步研究提示了潜在认知和生物标志物相关获益，但结果仍然异质性高，且常受限于小样本量。旨在同时解决淀粉样蛋白病理、tau蛋白聚集、氧化应激和神经炎症的多靶点疗法也已被研究。尽管概念上很有前景，但这些药物在展示跨不同患者群体的一致临床疗效和可接受安全性特征方面面临重大挑战。总体而言，针对tau蛋白病理、神经炎症和代谢功能障碍的新兴疗法反映了对AD作为多因素疾病的日益认识。尽管这些方法最终可能补充或超越淀粉样蛋白靶向策略，但当前证据支持其主要用于设计良好的临床试验中。
**Discussion:**
阿尔茨海默病的药物治疗格局正在经历从主要症状性方法向旨在改变疾病基础生物学策略的有意义转变。本综述确认胆碱酯酶抑制剂和美金刚仍然是当前管理的基础，特别是在老年医学实践中，其认知、功能状态和整体临床结局的适度但可重复的获益必须与公认的不良反应和多重用药的现实相平衡。尽管这些药物不改变神经退行性变的长期轨迹，但它们继续为许多患者提供临床相关的症状支持，应仍是常规护理的组成部分。抗淀粉样蛋白单克隆抗体代表了首类在早期AD中展示持续临床衰退减缓的疗法。然而，获益程度需要谨慎解释。在CLARITY AD试验中，lecanemab相对于安慰剂将CDR-SB的衰退减缓了27%，对应18个月内约0.45分的绝对差异。类似地，donanemab在TRAILBLAZER-ALZ 2中将衰退减缓了约35%，对应iADRS上约3分的绝对差异。这些发现提供了修改淀粉样蛋白病理可以影响临床进展的原理证明，但绝对获益仍然有限，最好理解为延迟而非阻止衰退。抗淀粉样蛋白疗法的实际实施进一步受限于安全性和后勤考量。淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA），包括血管源性水肿和微出血，需要基线和连续磁共振成像，并且在载脂蛋白E ε4携带者中可能更常见。治疗还需要淀粉样蛋白病理的生物标志物确认、重复静脉输注和协调的监测基础设施。这些需求对患者和照护者来说可能很大，并可能限制在常规临床实践中的采用。关键试验中的选择偏倚也值得仔细考虑。参与者通常比老年医学和神经内科诊所中最常见的老年人更年轻、更健康、合并症更少。患有显著脑血管疾病、严重虚弱或复杂多重用药的个体代表性不足。因此，临床试验中观察到的疗效和安全性可能不完全适用于更广泛的AD患者群体。从卫生系统角度看，成本、基础设施需求和获取方面的差异构成了额外障碍。高治疗成本、淀粉样蛋白PET或脑脊液检测的有限可用性以及重复MRI监测的需求可能限制获取，特别是在低收入和中等收入国家以及资源有限的环境中。这些考量引发了关于公平性、成本效益和医疗资源分配的重要问题。针对tau蛋白聚集、神经炎症和代谢功能障碍的新兴疗法反映了对AD作为多因素疾病的日益深入理解。尽管其中几种方法显示出令人鼓舞的生物标志物效应，但尚未有足够稳健和一致的临床疗效来支持常规使用。靶点参与与有意义的认知结局之间的这种脱节强调了单通路干预的局限性，并支持联合和阶段特异性治疗策略的开发。从老年医学角度看，治疗决策应始终以患者为中心的结果为基础，包括保持功能独立性、生活质量和减轻照护者负担。共享决策、仔细的患者选择以及定期重新评估获益-风险平衡至关重要，特别是在考虑与大量监测要求和不确定真实世界有效性相关的疗法时。基于累积的临床试验证据和上述实践考量，我们提出了一个阿尔茨海默病药物治疗的实用决策框架。
**Strengths and limitations:**
本综述提供了AD药物治疗的全面和当前概述，整合了症状治疗、已获批的抗淀粉样蛋白单克隆抗体以及针对tau蛋白病理、神经炎症和代谢功能障碍的新兴研究性方法。一个主要优势是强调转化和老年医学相关性，包括生物标志物指导的患者选择、安全性监测以及老年人中的实践处方考量。应承认一些局限性。尽管使用PRISMA 2020指导的方法进行，但这项工作仍是一篇叙事综述，不包括正式的定量荟萃分析；因此，不能排除选择偏倚。此外，一些新兴疗法基于早期试验或初步报告进行讨论，其临床角色可能随着更多证据出现而改变。最后，快速演变的治疗格局意味着监管批准、指南建议和证据解释可能在发表后发生变化。
**Conclusion:**
症状治疗仍然是AD管理的核心，并继续在认知和功能状态方面提供适度获益。抗淀粉样蛋白单克隆抗体，特别是lecanemab和donanemab，通过展示在精心挑选的早期疾病患者中适度减缓临床进展，代表了一项重要进展。然而，其实施受限于安全性问题、密集的监测要求、成本以及对有多重合并症的虚弱老年人的有限普遍性。针对tau蛋白病理、神经炎症和代谢功能障碍的新兴疗法仍处于研究阶段，目前应限于临床试验环境。未来的治疗范式可能需要个性化的多模式方法，整合生物标志物指导的治疗选择、疾病阶段、合并症负担以及以患者为中心的护理目标。
