难治性癫痫持续状态患者的尸检研究：MRI发现与组织病理学相关性

《The Egyptian Journal of Neurology, Psychiatry and Neurosurgery》：An autopsy study of a patient with refractory status epilepticus: MRI findings and histopathological correlation

　　

摘要背景：癫痫持续状态（SE）被定义为持续超过5分钟的癫痫发作。若SE在苯二氮卓类药物和适当剂量抗癫痫药物治疗后仍持续，则可视为难治性癫痫持续状态（RSE）。新发难治性癫痫持续状态（NORSE）是一种独立综合征，发生于无活动性癫痫或其他预先存在相关神经系统疾病的个体。目前仅有少数关于SE、RSE和NORSE死亡患者的神经病理学报告，揭示了缺氧和缺血性神经元损伤及皮质层状坏死（CLN）。CLN是SE的已知后遗症，常被放射学推测，但其解剖学背景尚不明确。病例展示：一名84岁男性，有恶性淋巴瘤完全缓解病史，出现高热和意识障碍。他发生强直-阵挛性惊厥，进展为SE。脑脊液（CSF）显示细胞计数正常，蛋白升高。脑MRI显示双侧颞叶中部和左侧岛叶皮质在弥散加权成像（DWI）和液体衰减反转恢复（FLAIR）序列上呈高信号。脑电图（EEG）显示左侧癫痫样放电，并伴有极端δ刷模式。诊断为可能的自身免疫性脑炎。尽管治疗，患者仍昏迷，并在癫痫发作后24天死于肺炎。完整尸检未发现恶性肿瘤。神经病理学上，大脑显示萎缩性改变，累及岛叶皮质、眶额皮质和内侧颞叶，以左侧为主。组织学上，与异常MRI图像对应的病变显示累及皮质中层的CLN。值得注意的是，这伴有血管周围和实质内浆细胞和T淋巴细胞浸润，也见于覆盖的蛛网膜和邻近看似完整的实质。结论：本病例表明，MRI上累及皮质的RSE可能与CLN解剖学相关，并伴有浆细胞和T淋巴细胞的广泛浸润。CLN与淋巴浆细胞浸润的新关联需要进一步研究。

一、研究背景与问题
癫痫持续状态（SE）是一种危及生命的神经急症，定义为持续超过5分钟的癫痫发作，其治疗失败后可能发展为难治性癫痫持续状态（RSE），表现为对苯二氮卓类药物和适当剂量的抗癫痫药物不敏感。新发难治性癫痫持续状态（NORSE）作为独立综合征，近年来受到关注，其病因多不明，常与免疫或炎症机制相关。影像学上，SE常表现为脑皮质信号异常，如弥散加权成像（DWI）和液体衰减反转恢复（FLAIR）序列高信号，但缺乏病理学验证。皮质层状坏死（CLN）是SE的已知病理后遗症，但关于其与神经炎症浸润的关系鲜有报道。现有研究多集中于临床和放射学描述，而结合尸检的病理学分析甚少。为此，研究人员开展了一项尸检研究，旨在探讨RSE患者MRI异常信号与组织病理学改变之间的关联，并揭示可能的免疫炎症机制。
二、研究内容与结论
研究人员报告一例84岁男性，既往有恶性淋巴瘤（CD5阳性弥漫大B细胞淋巴瘤）完全缓解史，后因精神异常、发热和意识障碍入院，期间发生新发惊厥性SE，经苯二氮卓类和磷苯妥英等治疗无效，进入RSE状态。脑MRI显示双侧颞叶内侧和左侧岛叶皮质高信号，EEG呈左侧极端δ刷模式，临床拟诊为可能的自身免疫性脑炎。尽管给予甲泼尼龙和阿昔洛韦等治疗，患者仍昏迷，24天后死于肺炎。尸检证实无恶性病变，神经病理显示左侧岛叶、眶额和颞叶皮质萎缩，对应MRI异常区域出现CLN，且伴有血管周围及实质内浆细胞（CD138⁺）和T淋巴细胞（CD3⁺）浸润，而B细胞（CD20⁺）和中性粒细胞（MPO⁺）极少。该研究首次明确提出RSE中CLN与淋巴浆细胞浸润的共存，提示炎症反应可能参与CLN的形成或加重，但具体机制尚需深入探索。研究结论指出，MRI上皮质受累的RSE可能对应CLN，且其伴随的浆细胞和T细胞浸润是一个新发现，需进一步临床病理研究。
三、主要技术方法
该研究为个体尸检病例报告，样本来源为一名84岁日本男性患者。关键技术方法包括：1. 临床资料采集：记录患者病史、症状、实验室检查（如CSF分析、PCR检测）和EEG监测；2. 影像学评估：使用3T或1.5T MRI采集DWI、FLAIR和T1加权图像，并对比发作后不同时间点（发作后2.5小时和12天）的变化；3. 神经病理学检查：行全脑尸检，采用水平切面（依据AC-PC平面）进行大体观察，并使用苏木精-伊红（H&E）染色、Klüver-Barrera（KB）髓鞘染色、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）免疫组化、CD138（浆细胞）、CD3（T细胞）、CD20（B细胞）和髓过氧化物酶（MPO）免疫组化，以评估细胞浸润和神经损伤；4. 免疫组化定量分析：通过细胞计数评估浸润程度。
四、研究结果
1. MRI与大体病理对应：发作后2.5小时MRI显示双侧颞叶内侧和左侧岛叶皮质DWI/FLAIR高信号，ADC降低；12天后复查无显著变化。尸检显示左侧岛叶等区域萎缩，呈带状褐色变，对应CLN。
2. 组织学发现CLN：H&E染色显示皮质Ⅲ-Ⅳ层凝固性坏死，伴神经元嗜酸性变性，KB染色示白质髓鞘保留，GFAP染色示病变区反应性星形胶质细胞增多。
3. 免疫细胞浸润：CD138⁺浆细胞主要聚集于血管周围和软脑膜，CD3⁺T细胞广泛浸润实质和血管周围；CD20⁺B细胞和MPO⁺中性粒细胞极少。
4. 其他区域改变：丘脑内侧核和海马中度神经元丢失和反应性胶质增生，CA2区相对保留；小脑和脑干偶见Purkinje细胞嗜酸性改变。
五、讨论与结论
讨论部分指出，患者MRI异常与CLN的对应关系支持SE诱导的皮质损伤，但亮点在于淋巴浆细胞浸润的存在，这与NORSE中报道的T细胞作用可能相关。然而，由于缺乏全面抗体检测和连续EEG监测，不能明确诊断NORSE。研究者提出，浸润可能为继发于SE的免疫反应，或与患者免疫抑制状态（如淋巴瘤史、自身免疫病治疗）有关。结论部分翻译如下：本病例表明，MRI上累及皮质的RSE在解剖学上可能与CLN相关，且伴随浆细胞和T淋巴细胞的广泛浸润。CLN与炎症浸润（尤其是浆细胞）的新关联需进一步研究。该研究强调了对RSE患者进行病理学验证的重要性，并为探索神经炎症在SE后遗症中的作用提供了新视角。
六、意义与展望
该研究通过尸检-影像-病理对照，首次直观展示了RSE中MRI高信号对应的CLN病理学基础，并发现浆细胞和T细胞浸润，这为理解SE后神经损伤的免疫机制提供了证据。未来需结合多模态数据（如AI辅助分析）和更大样本的临床病理研究，以阐明炎症在CLN形成中的因果作用，并优化RSE和NORSE的诊疗策略。