《Discover Viruses》：Narrative review on Marburg virus disease aetiopathogenesis and management
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2025年11月14日，埃塞俄比亚卫生部确认该国首次马尔堡病毒暴发，标志着仅3年内非洲一系列近期暴发中的又一次。马尔堡病毒病（MVD）是一种由马尔堡病毒（Marburg virus）引起的高度致死性人畜共患出血热。本综述综合了当前关于MVD的证据，涵盖流行病学
2025年11月14日，埃塞俄比亚卫生部确认该国首次马尔堡病毒暴发，标志着仅3年内非洲一系列近期暴发中的又一次。马尔堡病毒病（MVD）是一种由马尔堡病毒（Marburg virus）引起的高度致死性人畜共患出血热。本综述综合了当前关于MVD的证据，涵盖流行病学、发病机制、诊断以及新兴对策，如研究性抗病毒药物和疫苗。尽管疾病结果严重，但尚无许可的治疗方法或疫苗。近期暴发，包括卢旺达（2024年）、坦桑尼亚和埃塞俄比亚（2025年），加速了研究性治疗药物（如瑞德西韦（remdesivir）和单克隆抗体MBP091）在扩大准入和早期研究中的评估；目前尚无MVD的随机人体疗效数据，同时还有新型平台，包括mRNA和腺病毒载体疫苗。分子病毒学的进展有助于阐明免疫逃逸和病毒持续存在的机制，为靶向干预策略提供信息。在资源有限的环境中，诊断能力和治疗部署仍受制约。加强全球准备需整合监测、快速临床试验框架以及疫苗和抗病毒药物的公平可及。
**1 引言**
**1.1 马尔堡病毒病（MVD）概述**
MVD，旧称马尔堡出血热，是一种严重且常致死的人类人畜共患疾病。病死率（CFR）差异较大（24–88%），反映了确认偏倚、暴发规模、支持性护理可及性和监测完整性。该病由两种基因不同的病毒——马尔堡病毒（MARV）和拉文病毒（Ravn virus）引起，两者均属于丝状病毒科（Filoviridae）正马尔堡病毒属（Orthomarburgvirus）。基因组分析显示，马尔堡病毒和拉文病毒核苷酸差异高达21.3%，但产生的临床表现无法区分。MVD的特征是免疫失调、严重出血表现和多器官衰竭，这些均导致其高致死率。埃塞俄比亚近期MARV暴发凸显了可扩展疫苗开发、暴露后预防和循证治疗策略的重要性。
**2 方法**
本叙述性综述采用聚焦性快速文献检索，旨在综合近期发表的MVD研究证据，以生成潜在对策的实用概要，并使用叙述性综述文章评估量表（SANRA）确保质量。主要检索策略涉及两大主要学术数据库，即MEDLINE（Ovid）和Embase（Ovid），以识别截至2026年2月13日发表的英文同行评审文章，并设有预定义检索词和纳入标准（仅限于同行评审英文研究）。检索词包括“历史暴发”、“暴露前预防”、“暴露后预防”、“治疗”、“感染预防与控制”、“诊断”、“暴露后预防（PEP）”、“丝状病毒”、“马尔堡”、“马尔堡病毒”和“马尔堡病毒病”。筛选相关手稿、综述和书籍章节的标题、摘要和全文，并辅以综述文章和荟萃分析的参考文献检索。额外来源通过参考文献列表和国际组织及研究机构权威报告的滚雪球方式确定。排除标准包括非同行评审文献、预印本和未发表数据，以聚焦于经过验证的证据。尽管叙述性快速综述方法有助于及时综合，但其固有局限包括范围有限、易受选择偏倚影响以及缺乏系统方法和荟萃分析。
**2.1 历史病例与全球趋势**
全球范围内，记录病例超过600例，通常具有较高的CFR（平均50%），受暴发环境、报告实践、支持性护理可及性和宿主易感性等因素影响。整体CFR难以作为护理质量指标进行解读。例如，在小型暴发中，仅因患者死亡而检测到一例病例时，CFR将为100%；由于该指标源自单一病例且CFR为100%，这代表一种统计伪象，不反映患者群体实际临床护理质量，因样本量有限、病例检测延迟和潜在报告偏倚。相反，在较大暴发中，CFR常降低，反映更广泛的疾病严重程度和结局谱。
**3 病毒学与发病机制**
**3.1 病毒结构**
MARV是一种丝状或线状、有包膜、单股负链RNA病毒，属于丝状病毒科（Filoviridae）正马尔堡病毒属（Orthomarburgvirus）。主要结构蛋白包括糖蛋白（GP）、大聚合酶（L）、病毒蛋白24（VP24）、VP30、VP35、VP40和核蛋白（NP）。
**3.2 病毒复制与免疫逃逸**
MARV复制周期始于GP介导的病毒颗粒与宿主细胞表面受体结合。进入途径涉及巨胞饮作用，但网格蛋白介导或替代途径可能根据细胞类型占主导。内化至内体后，病毒GP的GP1亚基被内体蛋白酶蛋白水解切割，这是后续结合主要进入受体尼曼-匹克C1（NPC1）胆固醇转运蛋白的必要步骤。受体结合后，GP2亚基介导pH依赖性病毒与内体膜融合，释放核衣壳至宿主胞质。在胞质中，负链RNA基因组转录为单顺反子mRNA，由宿主核糖体翻译产生病毒蛋白。基因组复制时，病毒聚合酶合成全长正链反基因组，作为生成新负链基因组的模板。这些基因组和反基因组由NP包被，形成大型细胞质包涵体——复制和核衣壳成熟位点。最后，新组装的病毒颗粒从质膜出芽，常发生于丝状伪足，主要由VP40驱动，NP、GP和VP24增强病毒释放。MARV损害树突状细胞功能并阻断干扰素信号，导致早期免疫失调。VP35和VP40可能抑制I型干扰素（IFN）产生或信号转导。VP24不阻断STAT1核输入（不同于埃博拉病毒），而是与调节Keap1依赖性应激通路相关。MARV感染的树突状细胞可能无法正常成熟，损害抗原呈递和细胞因子产生。此外，早期淋巴细胞耗竭和促炎细胞因子释放可能潜在地导致细胞因子风暴和脓毒性休克。
**3.3 传播**
MARV从动物到人的传播被认为通过非洲（埃及）果蝠作为储存宿主和猴子作为溢出宿主发生，在实验室相关职业性暴发中，病毒通过感染动物的唾液、尿液和粪便传播。一旦人畜共患传播发生，感染者可通过体液（如唾液、血液、精液和母乳）及污染物品（如衣物、床上用品、针头）将疾病传播给他人。病毒血症在整个病程中增加，导致MARV脱落增加。疾病传播常与照顾病人和葬礼准备相关，可能通过不安全使用包括针头或其他医疗设备在内的污染物品。
**4 临床表现与疾病进展**
**4.1 潜伏期与初始症状**
MVD的潜伏期通常为5–12天（范围2–21天）。初始症状通常包括发热、肌痛、头痛和全身乏力。
**4.2 进展至早期器官与出血期**
症状出现后约第3天，患者常出现严重胃肠道症状，包括大量水样腹泻、腹痛、痉挛、恶心和呕吐。非瘙痒性斑丘疹（最突出于躯干）可能出现在发病后第2至7天。约第5天起，可能发生出血表现，并非所有患者均出现，包括呕血/黑便、鼻出血、牙龈和阴道出血以及静脉穿刺部位出血。神经系统受累可能表现为意识模糊、易怒、攻击性、谵妄、脑炎和癫痫发作。其他全身症状包括胸痛和呼吸困难。MVD与显著生化改变相关，包括肝酶（天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT））升高、肌酐水平升高和显著淋巴细胞耗竭，反映多器官受累和严重免疫失调。后期阶段可能导致多器官衰竭和死亡。
**4.3 并发症与长期后遗症**
病毒在免疫豁免部位（如睾丸和眼睛）持续存在，可分别导致恢复期睾丸炎和葡萄膜炎。感染后数月内可能发生性传播，因此建议采取安全性行为作为公共卫生指导而非推断。近期纵向研究还发现，即使在恢复后数年，仍存在持续性心脏代谢和血液学改变，如血压升高、网织红细胞增多以及肝肾功能应激的生化标志物。
**4.4 诊断**
可用于感染诊断的临床标本包括全血、血清、拭子和脑脊液（CSF）。诊断方式包括逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）、酶联免疫吸附试验（ELISA）和抗原捕获试验，其可及性和可扩展性有限，尤其在资源受限环境中。尚无世界卫生组织（WHO）预认证且经过验证的MARV特异性抗原快速诊断试验用于常规临床部署。感染诊断需满足以下一个或多个诊断标志物阳性：(i) RT-PCR被认为是检测MARV RNA的金标准，通常靶向保守基因如NP、L和GP基因。RT-PCR检测在急性MVD诊断中具有高灵敏度和特异性，报告分析灵敏度低至每反应5拷贝或每个检测8.6–16 RNA拷贝。由于GP是毒株特异性的，可用于区分感染物种，而NP和L通常被认为更保守。类似丝状病毒（埃博拉）RT-PCR检测的临床性能评估显示特异性为100%，灵敏度为85.7%。RT-PCR的现场部署受限于冷链和训练有素的人员需求。(ii) ELISA靶向NP、VP40和GP，用于检测丝状病毒特异性IgM或IgG滴度升高。马尔堡感染产生IgM抗体，可在症状出现后2–4天检测到，但随时间下降。马尔堡感染产生多样、持久、非中和性IgG抗体库。马尔堡特异性IgG抗体可在症状出现后8–10天检测到，并持续至感染后2年。使用埃博拉和MARV重组NP的IgG ELISA在不具备生物安全4级（BSL-4）实验室的设施中也显示出高灵敏度和特异性。(iii) 病毒分离需要BSL-4实验室，因此不作为MVD的常规诊断方法。
**4.5 管理策略**
目前，MVD尚无获批疫苗或特异性抗病毒治疗。因此，早期强化支持性护理被证明能显著提高患者生存率。接触者随访以早期发现症状、隔离、检测和快速获得支持性护理是MVD暴发管理的关键。标准支持性护理仍是MVD管理的基石，包括静脉输液复苏和电解质纠正、镇痛和退热、营养支持、心理社会护理和咨询。在塞拉利昂黑斯廷斯治疗中心，积极补液、电解质纠正和合并感染管理与埃博拉患者预后改善相关，这与2018年《柳叶刀》指南一致。Nsanzimana等人同样将卢旺达2024年马尔堡暴发期间有利的临床结局（相对较低的CFR）归因于早期识别和强化支持性管理。
**4.5.1 病毒导向治疗**
**治疗：** 目前，几种研究性疗法正在评估用于MVD治疗，如MBP091（一种单克隆抗体）和瑞德西韦（一种抗病毒药物）。MBP091是一种人IgG亚类单克隆抗体，最初从MARV感染恢复后4年的幸存者中分离。MARV通过尼曼-匹克C1（NPC1）胆固醇转运蛋白进入宿主细胞。MBP091结合病毒GP，从而阻止其与NPC1受体相互作用并中和病毒进入。I期临床试验显示MBP091在健康成人志愿者中耐受性良好。MBP091需要冷链，可能在资源有限环境中带来后勤挑战。瑞德西韦是一种核苷酸类似物前药，抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶，从而抑制病毒复制。它因其在COVID-19治疗中的应用而广为人知，且通常耐受性良好，但需监测肝脏和肺部不良效应。虽然瑞德西韦在包括MARV在内的丝状病毒感染的临床前模型中显示出前景，但针对MVD的人体数据有限。在刚果民主共和国进行的一项随机对照试验未显示瑞德西韦在埃博拉病毒病中相比单克隆抗体ZMAPP具有生存获益。MVD疗法正在世界卫生组织（WHO）协调的SOLIDARITY PARTNERS试验中评估。该试验旨在评估丝状病毒（包括马尔堡和埃博拉）治疗的安全性和有效性。参与者接受三次分层随机化：首先，接受MARV特异性单克隆抗体MBP091或无辅助治疗（1:1）；其次，接受10天疗程的瑞德西韦或无辅助治疗（1:1）；第三，进入宿主导向干预组（目前未激活）。在2024年卢旺达暴发期间，一线医护人员在扩大准入和临床试验方案下接受了MBP091和瑞德西韦。瑞德西韦静脉给药于52名患者，包括所有需要补充氧气或器官支持的危重患者。MBP091给药于10名患者：6名在扩大准入方案下接受治疗，4名在加入WHO协调的随机临床试验后接受治疗。早期临床观察表明，接受治疗的患者显示出临床改善迹象，但由于非随机化，其他因素可能导致治疗与未治疗患者之间的差异。在一项临床前研究中，人单克隆抗体MR186-YTE与瑞德西韦联合使用，在感染后6天启动，延长了MVD的治疗窗口，在非人灵长类动物中达到80%的生存率。其他研究性药物，如法匹拉韦（favipiravir）、加利德西韦（galidesivir）、奥贝德西韦（obeldesivir）和小干扰RNA（siRNA）疗法，仍处于临床前开发阶段，正在进行早期评估，目前尚无人体试验疗效数据。
**暴露后预防（PEP）：** 由于MVD通过密切接触传播，PEP预防MVD发展具有前景。临床前数据表明，瑞德西韦和奥贝德西韦等抗病毒药物在暴露后短期内给药可提供显著保护。例如，在感染后1天给药10天，瑞德西韦的口服前药奥贝德西韦未能预防疾病发生，但在非人灵长类动物中针对致命性马尔堡病毒攻击显示出80%的保护率。感染后超过1天给药时的有效性需在未来的研究中进一步探讨，以更好地理解该药物的实际应用价值。在2024年卢旺达暴发期间，首次在丝状病毒暴发中向大量接触者提供了PEP，其中150名接触者接受了瑞德西韦。这些个体的结局数据尚未报告，且缺乏随机化需谨慎解释其效果。然而，暴露后预防代表了丝状病毒暴发管理的重要新工具，针对埃博拉病毒的PEP临床试验已计划进行。
**4.5.2 疫苗接种**
尽管经过数十年研究，MVD疫苗尚未获得监管批准。暴发的零星性和规模（通常局限于资源匮乏环境）限制了疫苗开发的商业激励。此外，处理MARV需要BSL-4实验室，进一步复杂化了研究工作。马尔堡疫苗开发的其他挑战包括：市场规模有限导致的低商业兴趣；实验室工作的高生物安全要求；单剂量方案需产生持久免疫；临床试验中纳入高风险人群（包括孕妇、医护人员、老年人和矿工，这些人群在暴发期间风险通常增加）；以及全球公平获取和部署。鉴于暴发不可预测性，基于证据的疫苗批准和储备可显著增强暴发准备。WHO技术咨询组优先评估了四种候选疫苗，均为编码MARV表面GP的病毒载体疫苗。其中两种使用水疱性口炎病毒（VSV），另两种使用非复制型黑猩猩腺病毒（ChAd3或ChAdOx1）作为载体。在这些候选疫苗中，由萨宾疫苗研究所开发的腺病毒载体疫苗进展最快，已在人体试验中显示出免疫原性和安全性。其他平台，包括DNA、mRNA和病毒样颗粒（VLP）疫苗，在动物模型中产生了有前景的结果，诱发了强效体液和细胞免疫应答。ChAd3载体疫苗显示出有前景的免疫原性和安全性。美国一项I期试验报告，在1个月时95%的参与者产生了结合抗体应答，70%在1年时维持较高滴度。该疫苗在40名健康美国成人中耐受性良好。II期试验目前在乌干达和肯尼亚以及美国进行。牛津大学启动了ChAdOx1马尔堡疫苗的首次人体试验，基于与牛津-阿斯利康COVID-19疫苗相同的平台。该试验包括18–55岁健康成人的单剂量和两剂量方案。在2024年卢旺达暴发期间，该疫苗在II期临床试验中根据紧急使用授权给予1,710名一线工作人员和高风险接触者。DNA疫苗递送编码MARV抗原的质粒以诱发免疫应答；然而，I期试验显示，达到峰值抗体滴度需要三剂，仅11%在6个月时保留抗体，且滴度在11个月时恢复至基线。创新平台如mRNA和病毒载体疫苗，结合免疫信息学和组学技术，为下一代疫苗设计提供了有前景的途径。德克萨斯大学和莫德纳公司（Moderna）的近期临床前研究表明，基于mRNA的疫苗采用简化抗原设计编码马尔堡GP，可在动物模型中潜在地诱导无菌性免疫。值得注意的是，在特定实验条件下，仅含GP的mRNA疫苗在低剂量下提供了完全保护，优于病毒样颗粒（VLP）制剂。人体试验预期将验证其无菌性免疫，但尚未开始。新暴发的出现（如2025年埃塞俄比亚）强调了加强联盟如马尔堡病毒疫苗联盟（MARVAC）的必要性，该联盟旨在协调针对MARV威胁的快速疫苗研发响应。
**4.6 医学对策开发的前进方向**
鉴于MVD仍是一种罕见但严重的人畜共患感染，长期或广泛的人群暴露前免疫不太可能具有成本效益。靶向暴露后措施可能为暴发控制提供更可行的选择，应给予更多关注。处理MARV需要BSL-4实验室，有限的体外和体内模型进一步复杂化了在受控环境中研究该病毒的工作。研究MARV的传统细胞系如Vero细胞缺乏与MVD发病机制相关的人体组织和免疫应答的复杂性。为解决这些传统方法学局限性，类器官——源自干细胞的三维自组织细胞结构——显示出研究高致病性病毒的潜力。Kellner及其同事成功开发了呼吸道和肠道类器官，复制了MARV天然储存宿主埃及果蝠体内上皮的细胞多样性。比较人类和蝙蝠来源类器官的感染动力学，可提供关于病毒跨物种行为以及宿主如何应对感染的宝贵见解。对于其他具有零星频率和有限病例数的暴发倾向疾病，开展稳健的临床试验（考虑多样性和包容性）仍是医学对策开发的挑战。稳健的疗效终点，如预防疾病或降低死亡率，可能难以达到统计学显著性。例如，一项建模研究建议，需要非常大量的暴发才能收集到通过III期试验批准疫苗候选所需的数据。准确的疫苗效力估计（例如通过III期试验）不太可能实现，直到更多MVD暴发发生，因为其规模小且快速控制通常阻止疫苗组和安慰剂组中病例的累积。临床试验可行性依赖于双重方法：在可行时利用单个大规模暴发收集数据，同时逐步积累跨小型、零星暴发的标准化数据，以产生足够的统计效力。其他策略如聚焦于病毒学结局的药理学试验已被建议用于评估治疗干预的效果。或者，根据FDA动物法则（Animal Rule），当人体试验不道德或不可行时，可在特征明确的动物模型中证明MARV医学对策的效力，基于非人灵长类动物和豚鼠的生存和免疫原性数据（辅以人体安全性数据）实现监管批准。暴发间数据收集和积累的协调以支持稳健证据至关重要，且MVD治疗试验的核心方案已存在以促进这一点。
**5 结论**
坦桑尼亚和埃塞俄比亚近期的MVD暴发凸显了持续全球投资于安全、可扩展且成本效益高的MARV疫苗和治疗药物研发的迫切需求。尽管瑞德西韦单用或与单克隆抗体MBP091联合的早期临床使用显示出前景，但在监管批准前，必须来自更大、系统分析队列的稳健证据。几种候选疫苗，包括ChAdOx1、ChAd3和DNA平台，正在临床前和临床管道中推进，同时还有采用多克隆抗体的预防策略。具有广谱活性的抗病毒药物，如奥贝德西韦，需进一步优化和评估以用于PEP。鉴于MVD暴发频率增加以及感染者中潜在的性传播，在紧急情况下实验性部署这些干预措施可能在伦理框架内是合理的。加强全球卫生安全需要协调投资以加速证据生成；在早期非特异性症状群中改进诊断；监测治疗和疫苗的安全性、免疫原性、有效性；并扩大预防和治疗模式的获取。
